年4月3日，ACC会议公布了在第71届美国心脏病学会科学年会上，医院心脏病学教授、首席研究员LorenzR
ber公布了PACMAN-AMI试验结果。PACMANAMI研究采用系列冠状动脉多模态成像评估阿利西尤单抗对急性心肌梗死（AMI）患者冠状动脉粥样硬化的影响，研究全文同步发表在JAMA.Apr3.doi:10./jama...
研究背景：
尽管他汀类药物是冠心病二级预防的优选用药，但临床上仍有超过50%的患者使用他汀后其LDL-C水平仍不能达标或不能耐受有效剂量的他汀。即使强化他汀治疗后，急性冠脉综合征（ACS）患者仍存在较高心血管事件风险。目前研究显示前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单抗在他汀治疗基础上可显著降低LDL-C水平约60%，并显著降低稳定性冠心病ACS患者的主要心血管事件。近年来影像技术的进步可在体内全面评估冠脉斑块的负荷、成分，更好的预测冠心病患者未来心血管事件。他汀类药物能够阻止冠脉动脉粥样硬化进展，但他汀类药物基础上联合PCSK9抑制剂对斑块负荷、成分、稳定性的影响尚不清楚。
研究目的：
通过系列多模态冠脉内成像评估阿利西尤单抗对AMI接受PCI患者的冠状动脉粥样硬化病变的影响，包括冠脉斑块的体积、成分及微结构特征等。
研究设计：
由研究者发起的多中心、双盲、随机、安慰剂对照，优效性试验设计的临床研究。纳入人群：起病24小时之内的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者或非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，至少有一处罪犯血管需行PCI治疗；入组前≥4周稳定使用他汀治疗患者的LDL-C水平≥70mg/dl(≥1.8mmol/L)或未使用/未规律使用他汀治疗患者的LDL-C水平≥mg/dl(≥3.2mmol/L)。
研究方案：
纳入患者以1:1的比例随机接受阿利西尤单抗mgQ2W，皮下注射，或匹配安慰剂治疗；所有患者将接受瑞舒伐他汀20mg/d；在第1天和第52周时针对至少2条非梗死相关冠状动脉近端进行多模态冠状动脉内成像检查，即血管内超声（IVUS）、近红外光谱（NIRS）和光学相干断层扫描（OCT）。
该研究所采用的冠脉内成像评估方法介绍：
IVUS：采用超声微探头在血管腔内针对动脉粥样硬化疾病进行高分辨成像的定量分析，用来进行斑块负荷的评估。代表性指标为动脉粥样斑块体积百分比(PAV)：目标节段的动脉粥样硬化斑块占整个动脉管腔的比例。
NIRS：导管为基础的成像技术，用来评估冠脉病变脂质负荷情况。代表性指标：脂质核心负荷指数（LCBI)；4mm最大脂质核心负荷指数(maxLCBI4mm)。
OCT：导管为基础的利用近红外光产生高分辨成像的技术，用来显现动脉壁微环境，亦可用来测量纤维帽厚度(FCT)，纤维帽指动脉粥样硬化斑块脂质核心上覆盖的纤维结蹄组织；FCT是评估纤维帽稳定性的指标，65μm提示斑块易损。
研究终点：
主要研究终点：IVUS评估PAV变化。
关键次要研究终点：NIRS评估maxLCBI4mm变化；OCT检测最小纤维帽厚度（FCTmin）变化。
次要终点：
影像学：IVUS评价标化的粥样斑块总体积(NTAV)变化；OCT评估平均FCT变化，以及巨噬细胞平均角度延伸情况代表巨噬细胞聚集变化。
生物标志物：脂质水平（TC,LDL-C,HDL-C,Lp(a),TG,non-HDL-C,ApoB/ApoA1,ApoC-III)；炎症指标：hs-CRP,TNFa,IL1b,IL-6,MPO,cystatine,SIRT1,SIRT6)；心肌标志物(hs-TnT,NT-pro-BNP)。
临床次要终点：全因死亡；心脏性死亡；非致死性心肌梗死；缺血事件驱动的冠脉血管重建；缺血性卒中/TIA。
人群基线特征：
从年5月9日到年10月7日共入选例患者(STEMI:52.7%,NSTEMI:47.3%)总入选例患者，分别来自9家研究中心包括瑞典(5),澳大利亚(1),丹麦(1)以及芬兰(2)。随机接受阿利西尤单抗(n=)或安慰剂(n=)。年10月完成研究随访。基线只有37例患者接受过规律他汀治疗(12.3%)，52周时有例患者(90.6%)接受20mg瑞舒伐他汀（表1）。
生化指标变化：
总体患者基线LDL-C水平.8mg/dL(3.95mmol/L)(n=)，52周时安慰剂组(n=)的LDL-C平均水平达到74.4mg/dL(1.93mmol/L)降幅51%，阿利西尤单抗组(n=)的LDL-C平均水平在23.6mg/dL（0.61mmol/L）降幅达85%,两组间LDL-C的差距为54.7mg/dL（P.)。另外，阿利西尤单抗组的TG,Lp(a),和apoB均有显著下降，但hs-CRP无显著差异(表2).
主要研究终点：
与安慰剂组相比，阿利西尤单抗组的平均PAV较基线减少的更为显著(-2.13%[95%CI,-2.53%to-1.73%]vs-0.92%[95%CI,-1.28%to-0.56%]，.)。
关键次要研究终点：
1.IVUS结果：与安慰剂组相比，阿利西尤单抗组的平均TAV的减少更为明显(-26.12vs-14.97mm3;P.)。
2.NIRS结果：与安慰剂组相比，阿利西尤单抗组的maxLCBI4mm下降幅度更大(-79.42vs-37.60，P=.);在平均总LCBI方面，阿利西尤单抗组相对于安慰剂组下降更为明显(-29.30vs-12.38，P=.).
3.OCT结果：与安慰剂组相比，阿利西尤单抗组的平均FCTmin增加的幅度更为显著(62.67μmvs33.19μm，P=.)，平均FCT增加的幅度较安慰剂组多28.22μm（P=.03)，巨噬细胞的平均角度显著减少，组间差异为10.08°（P.)。
次要临床研究终点：
阿利西尤单抗组与安慰剂组相比：全因死亡2例(1.4%)vs1例(0.7%)，心源性死亡2例(1.4%)vs0例，心肌梗死2例(1.4%)vs3例(2.0%)无显著差异，冠状动脉血运重建（12例，8.2%)vs安慰剂组（28例，18.5%)，其中阿利西尤单抗组的冠脉新生病变的血管重建方面较安慰剂组显著减少（7例，4.8%vs17例，11%，p=0.04）。
不良反应：
在任何不良反应、严重不良反应以及导致停药的不良反应方面两组之间无显著差异。阿利西尤单抗组和安慰剂组的局部注射部位反应分别是6.1%vs3.3%，神经认知事件2.0%vs0%,3倍以上转氨酶升高0.7%vs0%，只有全身过敏反应有显著差异3.4%vs0%（p=0.03）。有7例患者发生冠脉内成像操作相关并发症(2.3%),所有不良事件均为一过性、无临床后果。
研究结论：
AMI患者中在高强度他汀类药物治疗的基础上，与安慰剂相比，双周皮下注射PCSK9抑制剂阿利西尤单抗干预52周后可明显改善非梗死相关冠脉斑块的稳定性并促进其消退。
临床意义解读：
既往临床研究显示ACS患者经PCI治疗后仍有较高的近期尤其是3年内再发心血管事件的风险，非罪犯血管和罪犯血管均可导致心血管事件的再发，且非罪犯血管贡献可能更大，主要与易损斑块的不稳定性相关。可见，针对ACS患者非罪犯血管易损斑块进行评估干预具有重要意义，PACMAN-AMI研究对此进行了开创性的探索，包括易损斑块的全面评估、联合降脂治疗启动时机、疗效及安全性问题，证实了在AMI患者中采用早期起始联合阿利西尤单抗和高强度他汀可实现非梗死相关冠脉易损斑块的稳定和逆转，且总体安全性良好。该研究在如下方面具有特色和理论实践意义：
1.在粥样斑块评估方法学上：PACMAN-AMI研究是针对AMI患者联合采用多种冠脉内成像技术对非罪犯血管的斑块进行全面评估包括斑块负荷、脂质成分及纤维帽等，为PCSK9单抗联合他汀治疗改善斑块稳定性、促进斑块消退提供有力证据，亦为后续有关冠脉粥样斑块的研究提供参考。
2.在联合降脂策略方面：PACMAN-AMI研究在AMI入院24小时内启动了阿利西尤单抗联合高强度他汀，且入选病例中包含了近88%的既往未用过或未规律服用他汀且基线LDL-C≥3.2mmol/L的AMI患者。该研究与既往其他降脂临床研究不同，不需要降脂治疗稳定期即开始随机化干预。因此，PACMAN-AMI研究为ACS患者联合降脂策略提供了重要证据即院内尽早（24小时）起始联合PCSK9单抗和他汀治疗，如果基线LDL-C水平较高（≥3.2mmol/L）可直接启动联合降脂治疗方案。
3.安全性方面：在该研究中并未观察到阿利西尤单抗组患者的不良反应增加，尽管研究人数相对较少，但阿利西尤单抗的耐受性与既往大型PCKS9单抗的终点事件临床研究和ACS院内启动依洛尤单抗临床研究结果的相一致，再次证实了PCSK9单抗联合他汀降脂方案的安全性。
4.在斑块的逆转方面：与既往研究相比较，PACMAN-AMI研究的阿利西尤单抗组的PAV消退的程度(2.13%)是最为显著的，GLAGOV研究中依洛尤单抗组的PAV消退了0.95%。两个研究结果证实PCSK9单抗联合他汀强化胆固醇管理可以促进冠脉斑块的消退，但消退程度存在的差异，主要由以下因素决定：其一、研究人群LDL-C绝对降幅的差异：PACMAN-AMI研究阿利西尤单抗组的LDL-C水平达到了更低水平23.6mg/dL，绝对降幅达到.2mg/dl，而依洛尤单抗组的LDL-C水平达到36.6mg/dl，绝对降幅55.9mg/dl；其二：入选人群的风险程度不同，GLAGOV研究入选人群是稳定性冠心病且在他汀治疗基础之上，而PACMAN-AMI研究入选患者是AMI且有近88%的患者既往未服用或未规律服用他汀且LDL-C基线达3.2mmol/L；其三：基线冠脉斑块负荷的差异：既往研究显示基线冠脉斑块负荷与PAV降低程度呈正相关，PACMAN-AMI研究中的基线平均PAV为42%略高于GLAGOV研究的平均PAV（36.4%）。可见，针对心血管事件高风险人群、尽早积极强化胆固醇管理，更易实现冠脉斑块的逆转。
5.在斑块的稳定性方面：斑块内脂质负荷重、FCT薄及炎症细胞浸润是易损斑块的特征，易促发急性临床事件。PACMAN-AMI研究是目前较大的采用NIRS成像方式观察冠脉斑块脂质负荷情况，联合阿利西尤单抗较单纯高强度他汀可进一步降低maxLCBI4mm和总平均LCBI。另外，OCT具有足够的空间分辨率可定量评估FCT，该研究观察到联合阿利西尤单抗可以显著增加FCTmin和平均FCT，这与HUYGENS研究结果相一致，在NSTEMI患者中依洛尤单抗较安慰剂显著增加FCTmin（62.3μmvs29.8μm）。CLIMA研究显示FCTmin低于75μm与缺血性心血管疾病的不良预后密切相关。可见，PCSK9单抗联合他汀可明显改善ACS患者易损斑块的稳定性，对于预防心血管事件再发具有重要意义。
PACMAN-AMI研究首次在AMI患者中证实早期院内起始联合阿利西尤单抗可获得高强度的LDL-C降幅，增强非梗死相关冠脉易损斑块的稳定性、促进斑块的逆转，并可减少缺血驱动的冠脉血运重建，但未观察到在心血管死亡及心肌梗死事件上的临床获益，主要与研究样本例数有限、随访时间较短有关。事实上在ODYSSEYOUTCOMES研究在近期发生过ACS（1-12个月内）且接受过较大耐受剂量他汀治疗的患者中，证实阿利西尤单抗联合他汀治疗随访2.8年可显著降低主要心血管事件乃至全因死亡。可见，临床终点事件的获益取决于降脂的幅度和治疗持续的时间。针对AMI院内或24小时内启动PSCK9抑制剂是否可带来临床终点事件的获益需要进一步的大样本更长随访期的临床研究。
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