2型免疫与心肌梗死 [复制链接]

本文是科研启蒙第4期（依旧是心内…）——如前所述，这一系列的目的在于帮学弟学妹们找到感兴趣的方向。对于17级同学而言，专业方向已经是必须考虑的问题；对18或更低年级的同学而言，越早确定，好处也是越大的。第一部分是我分享的3期心内相关的内容，随后会有其他专业的内容~不过我估计没人仔细看的dei不dei

心肌梗死会引发急性炎症，包括炎性细胞浸润和细胞因子释放等等。与机体免疫系统一样，抑炎和促炎因素在相互较量，梗死心肌处也是如此。因此，这为我们提供了一个潜在的干预靶点。今天介绍的是其中的一个重要的子领域——2型免疫相关细胞因子（如白细胞介素-4、-13和-33）和细胞类型（如M2巨噬细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞）可影响心肌梗死后的心功能。

2型免疫细胞因子

促进巨噬细胞转化为M2（抗炎）巨噬细胞，以及其中保护性基因的表达。也可能通过IL-4Rα直接作用于成纤维细胞，促进胶原表达（纤维化）。

结合IL-4Rα，激活STAT6，促进巨噬细胞极化为M2。结合IL-13Rα，激活STAT3/periostin，诱导有丝分裂和心肌再生。

IL-33在心脏主要是由成纤维细胞在生物力学刺激时分泌，受体为ST2（有可溶、跨膜两类），IL-33/跨膜ST2信号通路抑制caspase-3活性和增加抗凋亡蛋白（细胞凋亡抑制蛋白1、X连锁凋亡蛋白抑制蛋白、Survivin等）的表达来减少体外缺氧诱导的心肌细胞凋亡，且对于减轻机械应激下的心肌肥大、室腔扩张和心肌纤维化也至关重要。作为诱饵受体的可溶sST2可能通过中和IL-33而阻碍心脏保护作用。较高水平/外源性IL-33可降低心肌I/R损伤后PKCβII的磷酸化（与I/R易感性有关）、心肌细胞凋亡和梗死面积。IL-33治疗还抑制p38丝裂原活化蛋白激酶和核因子kappa轻链增强子活化的B细胞通路，显著抑制促炎细胞因子和趋化因子（IL-1β、IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1和干扰素-α诱导的蛋白10）的表达，减少心肌梗死后巨噬细胞的浸润。

应用：①早期的针对IL-33/ST2系统的药物治疗可促进心肌梗死大鼠的心功能。举例：盐皮质激素受体拮抗剂、β阻滞剂。②生物标志物：ACS患者循环中IL-33降低，与严重程度相关。相反，sST2与心肌梗死患者的预后呈负相关（越高，越差）。

2型免疫细胞

（1）分类

受损心肌→C-C细胞因子受体2型→动员Ly-6Chigh单核细胞→分化为M1巨噬细胞

受损心肌→CX3C趋化因子受体1→动员Ly-6Clow单核细胞→分化为M2巨噬细胞

M1巨噬细胞：心肌梗死后3天前占主导地位，负责降解细胞外基质和清除细胞碎片；

M2巨噬细胞：心肌梗死后4-7天的主要亚群，主要参与修复过程和炎症的消退，又分为M2a、M2b、M2c三个亚群。

如前所述，IL-4或IL-13可通过增加CD和精氨酸酶1水平诱导M2a巨噬细胞，它们通过促进多胺和脯氨酸的生物合成来支持细胞生长、胶原形成和组织修复。M2a巨噬细胞高表达趋化因子如CCL等（招募Th2细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）及纤连蛋白等（与细胞外基质沉积和组织重塑有关）。

M2b巨噬细胞（由免疫复合物或Toll样受体配体诱导）的特征是低水平的IL-12和高水平的IL-10。和M2a不同的是，M2b巨噬细胞表现出更高的促炎细胞因子；且M2b细胞有更高的鞘氨醇激酶1表达。它们同样通过选择性产生C-C基序趋化因子配体1（CCL1）来调节免疫细胞的招募。

M2c巨噬细胞由IL-10、TGF-β或糖皮质激素刺激诱导，高水平地表达表面标志物CD，而促炎细胞因子(IL-6、IL-12和TNF-α)和促炎介质(诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶)表达较低。以前的研究表明，M2c巨噬细胞中有大量的基质金属蛋白酶(MMP)-7、8、9和金属蛋白酶组织抑制因子-1，提示它们有可能调节MI后的纤维化。M2c巨噬细胞也表达高水平的趋化因子CCL16和CCL18，以吸引幼稚T细胞和嗜酸性粒细胞。

（2）功能

过度的炎症反应会增加心肌梗死后的心室扩张和心功能障碍，而炎症减弱会抑制瘢痕的形成并增加心脏破裂的风险。因此，及时消解炎症对心肌修复至关重要。由于巨噬细胞能够分泌促炎/抗炎细胞因子，因此是心肌梗死后炎症过程中必不可少的调节器。M2巨噬细胞通过释放包括IL-10和转化生长因子-β在内的抗炎细胞因子来限制炎症的扩张。

此外，M2巨噬细胞被耗尽时，梗死心肌中微血管α-actin+的平滑肌细胞和CD31+的EC数量减少。M2a巨噬细胞的FGF信号和M2c巨噬细胞的PlGF信号是MI后血管生成的可能机制。M2巨噬细胞除了释放血管生成细胞因子外，还可能通过转运miRNAs来调节血管生成。比如，从慢性心力衰竭患者中提取的血管生成早期生长细胞(EOCs)丢失了miRNA-和miRNA-a，并显示心脏新生血管受损。EOCs的M2巨噬细胞标志物基本呈阳性。

心梗后早期的纤维化可以起到稳定组织、减小梗死面积作用，M2巨噬细胞可以促进胶原沉积，机制可能与IL-1α、osteopontin有关。M2巨噬细胞释放的TGF-β通过激活心脏成纤维细胞中的Smad3信号，促进I型和III型胶原合成。

（3）调节机制

IL-4和IL-13介导巨噬细胞向M2a的极化，依赖于STAT6信号；而干扰素-γ则介导巨噬细胞对M1的极化，依赖于STAT1信号。M1巨噬细胞的STAT1与M2巨噬细胞的STAT6存在拮抗作用。DP1受体激动剂通过促进分离的PKA调节IIα亚基与干扰素-γ受体的跨膜区结合，进而诱导巨噬细胞STAT6磷酸化，抑制Janus激酶2/STAT1的磷酸化。烟酸能激活PGD2/DP1轴，使巨噬细胞偏向M2亚型。STAT3被广泛认为是巨噬细胞中调节IL-10信号的主要转录因子，STAT3通路的激活是M2c巨噬细胞极化的潜在机制。应用举例：达帕利嗪。此外，干扰素调节因子(IRF)5已被确定为另一种调节M1巨噬细胞极化的转录因子。

肥大细胞的作用在很大程度上是由脱颗粒介导的。它的特点是：①位置：在血管周围，②丰富的生物活性颗粒（如糜蛋白酶、类胰蛋白酶、组胺、肾素和组织蛋白酶）。

（1）有害

目前认为肥大细胞脱颗粒在AMI后是有害的。缺血预适应（IPC）后，可能脱颗粒增加（其标志的过氧化物酶↑）。去甲肾上腺素预处理通过促进脱颗粒来减轻心肌损伤，而肾上腺素受体阻滞剂或肥大细胞稳定剂在IPC过程中显著减少肥大细胞的脱颗粒，从而减轻IPC的有益作用。这些发现暗示IPC通过过早的肥大细胞脱颗粒促进有*物质的排出，从而减轻在随后的长时间缺血中的有害影响。其内成分：

肥大细胞是局部肾素的重要来源之一，IPC后腺苷↑→肥大细胞PKCε/ALDH2(乙醛脱氢酶2)激活→减少局部肾素的分泌和AngII的生物合成。

糜酶能有效地促进AngI/proAng-12（血管紧张素原的蛋白水解产物）向AngII的转化，这可能有助于中性粒细胞通过CXC趋化因子浸润和I/R损伤后的心脏组织重构，且这一过程独立于经典的RAS系统。抑制糜酶可通过减少前MMP-9、裂解MMP-9的水平和中性粒细胞的浸润，增加内皮型一氧化氮合酶的激活，从而保护I/R损伤后的心肌细胞免于凋亡。肥大细胞在不同病理条件下有促纤维化特性，如心房颤动、瓣膜心脏病和心力衰竭。抑制糜蛋白酶显著降低纤维化面积和I型胶原、III型胶原和TGF-β的mRNA水平。糜酶在体外以剂量依赖的方式促进成纤维细胞的增殖。

肥大细胞脱颗粒过程中释放的TNF-α被认为是IR后诱导心肌细胞凋亡的重要物质。TNF-α上调白细胞中IL-6的转录，随后在心肌细胞中诱导细胞内粘附分子1，从而介导中性粒细胞与心肌细胞的粘附和中性粒细胞介导的心肌细胞损伤。

（2）有利

基线血清IgE水平高(IU/ml)与较少的心脏骤停或心源性休克事件有关。

梗死区早期注射肥大细胞颗粒可增加心肌血管生成，减少心肌细胞凋亡。肥大细胞类胰蛋白酶通过激活蛋白酶激活的受体2（PAR2），一方面上调内皮细胞表达血管生成细胞因子，包括IL-8和MCP-1，促进血管生成；一方面从而抑制PKA的激活和随后的肌钙蛋白I和肌球蛋白结合蛋白C的磷酸化，进而增加心肌细胞的钙敏感性和收缩性。在心肌梗死早期，肥大细胞或MCG(冻融循环和过滤提取)通过激活血小板衍生生长因子途径促进间充质干细胞(MSCs)的迁移和增殖，但不能促进肌源性分化。注射MCGs还促进血管生成、成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化。

嗜酸性粒细胞参与蠕虫感染和变态反应性疾病的发病过程；也可能参与了心肌梗死的进展，因为它们具有促炎和促血栓形成的特性。目前对于其是ACS的正性还是负性生物标记，存在争议。在肝脏损伤，或者心脏*素诱导的胫前肌损伤小鼠模型中，嗜酸粒可以分泌IL-4，促进了干细胞或者成纤/成脂祖细胞的增殖。

主要参考文献：XuJ-Y,etal.，FrontImmunol，