贾利清，王月平，郝一鸣(内蒙古医院心内科，内蒙古包头)
现代医学(ModernMedicalJournal)年6月，45(6)
［摘要］目的:对比研究瑞通立与普佑克静脉溶栓治疗急性ST段抬高型心肌梗死(STE-AMI)的临床疗效及对患者心功能的影响。方法:将例STE-AMI患者随机分为瑞通立组、普佑克组和尿激酶组(每组42例)，分别应用瑞通立、普佑克与尿激酶静脉溶栓治疗。对比三组的血管再通率、心功能指标变化及并发症发生率。结果:普佑克组的再通率及完全再通率分别为76.19%、64.29%，与瑞通立组的78.57%、66.67%比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但均显著高于尿激酶组的52.38%、42.86%(P＜0.05);治疗7d后，普佑克组与瑞通立组的LVEDD、LVEF、E/A值、E峰值均较治疗前显著提高(P＜0.05)，两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但改善幅度均显著优于尿激酶组(P＜0.05);普佑克组的出血并发症发生率为2.38%，显著低于瑞通立组的14.29%和尿激酶组的16.67%(P＜0.05);普佑克组与瑞通立组的不良心脏事件发生率分别为4.76%、7.14%，组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但均显著低于尿激酶组的28.57%(P＜0.05)。结论:瑞通立与普佑克溶栓的成功率均优于尿激酶，两药在STE-AMI静脉溶栓中的血管再通率及完全再通率相当，均能够有效改善患者的心功能，但普佑克的出血风险更低，可作为早期溶栓的首选药物。
［关键词］急性ST段抬高型心肌梗死;重组人尿激酶原;重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物;尿激酶;血管再通;心功能
急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segmentelevationacutemyocardialinfarctio，STE-AMI)是临床常见心血管危重症，主要是在冠状动脉粥样硬化斑块破裂导致局部血栓形成，进而引起血管急性闭塞以及血流中断，导致心肌持续、严重缺血而导致心肌坏死[1]。由于心肌细胞的耐缺氧能力较差，早期迅速、完全、持久地开通梗死相关动脉(IRA)是恢复心肌再灌注、挽救心肌细胞及改善临床预后的关键。静脉溶栓是当前临床治疗SAT-AMI的主要再灌注疗法之一，具有操作简便、起效迅速、经济等优点。国内外常用静脉溶栓剂多采用链激酶、尿激酶或重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物(瑞通立)等，近年来，国内首次研发制备了一种新型纤溶酶原激活剂——注射用重组人尿激酶原(普佑克)，具有纤维蛋白选择性，出血副作用较少[2]。但目前关于普佑克与瑞通立的对照研究较少，尤其是在心功能影响方面尚较少涉及。本研究前瞻性地对比分析了普佑克与瑞通立治疗STE-AMI的临床疗效、安全性及对患者心功能的影响，旨在为普佑克的临床推广应用提供参考。
1资料与方法
1.1研究对象
选择年1月至年1月期间我院心内科重症监护室(CCU)收治且符合入选标准的SAT-AMI患者例作为研究对象，按照随机数字表法分为三组:普佑克组42例，其中男33例，女9例，年龄30～75岁，平均(61.12±5.29)岁;发病至溶栓时间1～12h，平均(4.91±0.87)h;既往史:20例吸烟史，14例高血压病史，10例2型糖尿病(T2DM)。瑞通立组42例，其中男30例，女12例，年龄28～75岁，平均(60.98±6.55)岁;溶栓时间0.5～11h，平均(4.79±0.82)h;既往史:19例吸烟史，16例高血压病史，7例T2DM。尿激酶组42例，其中男35例，女7例，年龄33～75岁，平均(63.19+7.2)岁;溶栓时间1～12h，平均(4.58±0.74)h;既往史:22例吸烟史，13例高血压病史，8例T2DM。三组年龄、性别、发病至溶栓时间、既往史等比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
1.2入选标准
纳入标准:1)符合中华医学会心血管病学分会《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[3]中关于STE-AMI的诊断标准;2)具有严重持续性胸痛症状，且≥30min症状无缓解;3)具有≥2个导联ST段抬高，胸导联抬高≥0.2mV，肢体导联抬高≥0.1mV；4)发病至静脉溶栓时间≤12h；5)年龄18～75岁，性别不限;5)患者家属知情同意，且签署了知情同意书。
排除标准:1)非ST段抬高性AMI以及不稳定性心绞痛(UA)者;2)近1个月内具有外伤史、出血史、内脏手术史者;3)合并活动性消化道溃疡疾病、血液系统疾病、严重肝肾功能损害、恶性肿瘤、难以控制性高血压(BP≥/mmHg)、出血性疾病或具有出血倾向者;4)怀疑或不能排除感染性心内膜炎、主动脉夹层者；5)1年内具有脑出血病史、缺血性脑血管疾病史以及明确颅内肿瘤者;6)静脉溶栓禁忌症者;7)妊娠期及哺乳期女性。
1.3治疗方法
1.3.1常规治疗
三组入院后立即予以口服阿司匹林mg、阿托伐他汀80mg及氯吡格雷mg。予以血压、心电及指尖脉氧监测，完善血尿常规、心肌酶谱、凝血四项、水电解质、血糖及肝肾功能等常规检查。
同时配合吸氧、镇痛、应用转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂及硝酸酯类等常规对症治疗。完成溶栓后继续予以阿司匹林(mg·d-1)、阿托伐他汀(20mg·d-1)及氯吡格雷(75mg·d-1)口服。
1.3.2静脉溶栓
普佑克组:普佑克20mg溶于10ml生理盐水中静脉推注3min，再取普佑克30mg溶于90ml生理盐水中维持静脉滴注30min。用药前予以肝素60U·kg－1静脉注射，此后按照～U·h-1维持，密切监测APTT，维持在正常值1.5～2.0倍(50～70s)内，静滴时间≥48h，此后改为低分子肝素皮下注射，4U/次，每12h注射1次，持续应用5d。
瑞通立组:单独建立静脉通道，取18mg瑞通立溶解于10mL0.9%氯化钠溶液中，分为2次缓慢静脉注射＞2min，两次间隔时间为30min。其余用药及监护同普佑克组。
尿激酶组:万U尿激酶溶于ml生理盐水中静脉滴注，30min内滴注完毕。静脉滴注结束4～6h后密切监测APTT水平，待APTT值恢复至1.5～2.0倍以下时，予以肝素静脉滴注48h以上，维持APTT在1.5～2.0倍以下。
1.4观察指标
1.4.1血管再通静脉溶栓90min时实施冠状动脉造影，观察评价血管开通情况，并根据TIMI分级判定，0～1级为血管持续闭塞，2～3级为血管再通，3级为完全再通。
1.4.2心功能检测入院后溶栓治疗前及治疗7d后，常规进行超声心动图检查，测定左心室舒张末期内镜(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)、左室舒张早期充盈峰速度(PE)以及左室舒张早期与晚期充盈峰速度之比(E/A)。
1.4.3出血并发症观察患者的皮肤黏膜、穿刺或注射局部、分泌物、大小便等是否存在出血征象，记录出血并发症发生情况及发生部位。
1.4.4不良心脏事件统计治疗后2周内患者的心脏不良事件发生率，包括梗死后心绞痛、严重心律失常、再发MI、心力衰竭、心源性休克及死亡等。
1.5统计学处理采用SPSS19.0版统计学软件进行数据分析，以均数±
标准误差(x±s)描述计量资料，比较经t检验;以百分率(%)描述计数资料，经卡方(χ2)检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1三组血管再通情况比较
普佑克组与瑞通立组的再通率及完全再通率比较差异均无统计学意义(
χ2=0.、0.;P=0.、0.＞0.05)，但普佑克组与瑞通立组的再通率及完全再通率均分别显著高于尿激酶组(χ2=5.、3.，P=0.、0.;χ2=6.、4.，P=0.、0.＜0.05)。见表1。
2.2三组治疗前后心功能指标比较
治疗后7d，普佑克组与瑞通立组的LVEDD、LVEF、E/A值、E峰值均较治疗前显著改善(P＜0.05)，但两组间比较差异并无统计学意义(P＞0.05);尿激酶组的LVEDD、LVEF、E峰值显著改善(P＜0.05)，E/A值改善不明显(P＞0.05);治疗后普佑克组与瑞通立组各项指标均显著优于尿激酶组(P＜0.05)。见表2。
2.3三组出血情况比较
普佑克组的出血并发症发生率为2.38%(1/42)，显著低于瑞通立组的14.29%(6/42)和尿激酶组的16.67%(7/42)，组间比较差异有统计学意义(χ2=3.、4.，P=0.、0.＜0.05)，瑞通立组与尿激酶组比较差异无统计学意义(χ2=0.，P=0.＞0.05)。三组的出血部位分布差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。
2.4三组不良心脏事件发生率比较
普佑克组与瑞通立组的不良心脏事件发生率比较差异无统计学意义(χ2
=0.，P=0.＞0.05)，但均显著低于尿激酶组(χ2=8.、6.，P=0.、0.＜0.05)，见表4。
3讨论
静脉溶栓是临床治疗STE-AMI的常用再灌注疗法之一，常用溶栓剂包括尿激酶、普佑克及瑞通立等。尿激酶是第一代溶栓剂，在临床中应用广泛，但再通率较低，即便是在发病6h内溶栓再通率也不过53%～67.8%，且具有出血率及不良心脏事件发生率高等问题[4]。主要是由于尿激酶属于非纤维蛋白特异性溶栓剂，不仅能够激活血栓局部纤溶酶原，同时也将导致全身血液系统中分布的纤溶酶原激活而导致出血并发症，甚至可能造成颅脑等重要脏器出血[5]。因此，寻找治疗STE-AMI更为理想的静脉溶栓药物显得尤为重要。
瑞通立与普佑克均被认为是第三代新型溶栓药物，均具有选择性溶解纤维蛋白的作用，且溶栓效果均较好。瑞通立是由第二代溶栓剂组织型纤溶酶原激活
剂(t-PA)的基础上融入了基因工程技术改造而来的溶栓药物，较传统溶栓剂的血浆半衰期更长、抗原性更低且安全性更高，其能够选择性地与纤维蛋白相结合而促进纤溶酶原转化为纤溶酶，进而溶解纤维蛋白[6]。
普佑克是我国唯一研发的第三代溶栓类药物，具有极高的纤维蛋白亲和力，且同时具有酶和酶原双重特性，一方面能够被激肽酶等作用迅速裂解为双链UK分子，另一方面又可被凝血酶切开而产生性质类似于尿激酶原的双链分子
[7]。普佑克在血浆中具有惰性，经静脉给药后能够迅速达到血栓部位并被裂解成为双链UK，催化活力约为普通尿激酶的～倍[8]。
本研究中普佑克组的冠脉再通率及完全再通率与瑞通立组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，且两组的再通率均处于较高水平，认为在严格掌握适应证的情况下，使用普佑克静脉溶栓治疗STE-AMI可获得与瑞通立相当的血管再通效果。
此外，普佑克与瑞通立的冠脉再通率及完全再通率均较尿激酶组明显提高，提示普佑克与瑞通立治疗STE-AMI的冠脉再通效果优于尿激酶。邱树霞等[9]研究亦显示，普佑克静脉溶栓治疗STEMI的血管再通率明显优于尿激酶(87.50%vs64.29%)，证实了普佑克的确切疗效。
进一步观察结果显示，普佑克组与瑞通立组的LVEDD、LVEF、E/A、E
峰值均较治疗前明显提高，但组间比较差异并无统计学意义(P＞0.05)。
推测普佑克与瑞通立均功能挽救AMI患者的残存心肌细胞，保护患者的心功能。尿激酶组各项指标均有不同程度地提高，但提高程度均远不及普佑克组与瑞通立组。张进鹏等[10]研究表明，瑞通立能够有效下调AMI患者的心肌酶谱水平，减少心肌细胞坏死，且其作用较尿激酶更为显著，与本研究结论基本一致，证实普佑克与瑞通立的治疗价值优于尿激酶。
研究还发现，普佑克组与瑞通立组无再发心肌梗死病例，且两组的总不良心脏事件发生率均显著低于尿激酶组(P＜0.05)，可能是由于普佑克和瑞通立具有较尿激酶更好的心肌保护作用及更高的冠脉再通率。
而普佑克组与瑞通立组的不良心脏事件发生率并无明显差异，推测与瑞通立相比，使用普佑克静脉溶栓并不增加住院期间不良心脏事件发生率，不排除研究样本量小及溶栓后应用肝素等的影响。
虽然上述研究证实普佑克与瑞通立的溶栓效果相当，但两者在对纤维蛋白溶解作用及溶栓机制方面具有一定的差异，故其用药安全性也可能存在差异。
静脉溶栓安全性一直是AMI临床治疗的重点
