转自《国际糖尿病》
原标题：稳空腹、平餐后、更经济——演绎“预混”控糖之妙
编者按：最新流行病学调查数据再次证实中国糖尿病患病率全球领先。糖尿病相关死亡及医疗负担严重，而血糖控制不佳引起的并发症及低血糖事件等是负担的重要来源。尽早起始胰岛素治疗可以有效控制血糖，保护β细胞功能，减轻疾病负担。相比基础胰岛素，预混胰岛素是适合中国人群的“双相赋能”方案，兼具有效性、安全性、方便性、经济性，可为患者带来更多临床获益。
盛世大“糖”，控糖之殇——中国糖尿病患病率高，负担重，防治刻不容缓
年最新中国2型糖尿病（T2DM）流行病学调查[1]数据显示，当前中国T2DM患病率约12.8%，且其知晓率、治疗率、血糖达标率均不足半数。版IDF糖尿病地图[2]显示中国T2DM患者数量超1.16亿，已在全球高居榜首，全球1/4的糖尿病患者来自中国。中国糖尿病相关死亡患者82.4万人，其中60岁以下的糖尿病患者占33.4%[2]。近年来中国糖尿病相关医疗费用持续增加，其中超过80%的糖尿病相关医疗费用被用于慢性并发症的治疗[3]。据统计，到医院就诊的糖尿病患者中，有67%的患者伴有慢性并发症[4]。糖尿病患者一旦合并并发症，医疗成本将大幅增加[5]。年CDC发表的基于桐乡糖尿病管理系统和医保系统的研究[3]显示，发生慢性并发症的糖尿病患者的直接医疗费用是未伴慢性并发症的糖尿病患者的3.46倍。同时糖尿病患者常伴有低血糖事件，显著增加患者的就诊次数、次均医疗费用和死亡风险。发生低血糖患者的次均就诊费用相比未发生患者的费用增加近50%[6]。英国的一项队列研究入组了30岁以上使用胰岛素治疗的糖尿病人群，结果显示无论既往是否合并CVD，无论1型糖尿病和T2DM，发生低血糖患者与未发生低血糖的患者相比，其5年内的全因死亡风险均增加约一倍[8]。与未发生低血糖的T2DM患者相比，发生低血糖的患者发生慢性并发症如脑血管疾病和肾病比例更高（脑血管：32%vs27%，肾病：31%vs22%）[9]。因此，糖尿病慢性并发症和低血糖事件是糖尿病患者负担加重的重要原因。
血糖控制不好的原因是多方面的，中国患者胰岛素起始治疗普遍偏晚，是导致中国糖尿病患者血糖控制不佳、糖尿病慢性并发症和低血糖事件居高不下的原因之一[10]。一项基于亚洲2型糖尿病人群的真实世界研究[11]显示，胰岛素起始治疗延迟了大约9年，导致许多患者发展成严重高血糖。而良好的血糖控制不仅可以减少并发症和糖尿病相关死亡的发生风险，而且可以节约大量医疗费用。英国糖尿病前瞻性研究小组(UKPDS)年开展的一项研究[12]显示，HbA1c每降低1%，糖尿病相关死亡风险降低21%，致死性和非致死性心肌梗死风险降低14%，致死性和非致死性卒中风险降低12%，心衰风险降低16%，微血管疾病风险降低37%，周围血管性疾病导致的截肢或死亡风险降低43%。中国糖尿病患者提早获得治疗，将节约可观的并发症治疗费用。一项为期5年的中国模拟研究[13]结果显示，糖尿病患者HbA1c达到9%即接受治疗，较晚5年接受治疗平均使每位患者并发症治疗成本节约元。扩展到人群层面，每使一百万中国糖尿病患者提早获得治疗，五年将节约并发症治疗费用大约37亿元。
良好的血糖控制应兼顾空腹血糖和餐后血糖
T2DM患者血糖升高包括空腹血糖和餐后血糖升高[14]。同时控制空腹和餐后血糖有利于整体血糖控制。HbA1c反映了平均血糖水平。研究显示如果降低HbA1c水平，而血糖变异度较高，会导致低血糖的发生风险增加。而控制餐后血糖、减少血糖波动和变异性则有利于更好的血糖控制，不增加低血糖风险，尤其对于老年糖尿病患者[15]（图1）。来自中国的一项针对新诊断T2DM患者的研究显示，通过短期采用持续皮下胰岛素输注(CSII)或多次胰岛素注射(MDI)同时补充基础胰岛素和餐时胰岛素后，患者的β细胞功能得到明显改善，1年后依然可以维持，且1年后的无药缓解率为42%，显著高于口服药组（26.7%）（P=0.）[16]。
图1.同时控制餐后血糖和FPG有利于整体血糖控制
大部分中国T2DM患者伴有PPG升高。流行病学筛查诊断的糖尿病患者中，单纯PPG升高患者的比例达50％[17]。餐后血糖可能通过多重机制驱动糖尿病并发症的发生及进展，其可能的机制包括增加氧化应激、抑制内皮型一氧化氮(NO)释放及内皮依赖性血管扩张、增加血小板反应性等机制增加血管反应性、促进血栓形成、降低心肌血容量和心肌血流等[18]。
两项大型的临床队列研究——DECODE和DECODA研究早在十几年前就证实餐后2小时血糖是心血管死亡和全因死亡的独立危险因素[19,20]。基于中国人群的4C研究结果[21]显示，在校正空腹血糖和HbA1c指标后，餐后2小时血糖仍然与糖尿病、全因死亡率风险增加显著相关，使其分别升高30%、58%。因此，同时降低FPG和PPG有助于改善血糖控制并预防远期并发症，是控糖之“关键”之一。
预混控糖之“妙”——预混胰岛素模拟生理胰岛素分泌，兼顾空腹和餐后，安全有效降糖
早期起始胰岛素治疗是达到血糖控制效的策略。在T2DM疾病早期，中国人群早相胰岛素分泌不足已十分严重[22]。在T2DM病程中，亚洲人群胰岛β细胞早相分泌减退更为突出[23]。CDS指南推荐：T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，应尽早（3个月）开始胰岛素治疗[24]。
双时相预混胰岛素通过同时补充基础和餐时胰岛素，更好地模拟早相胰岛素分泌，符合生理性胰岛素分泌特征[25-27]，以同时降低空腹和餐后血糖，有效控制整体血糖。
一项比较门冬胰岛素30与甘精胰岛素有效性及安全性的荟萃分析[28]显示起始预混胰岛素较基础胰岛素的HbA1c降幅更优且不增加重度低血糖风险（图2）。另外一项基于OnceMix研究和INITIATE研究数据的研究[29]显示，相对于基础胰岛素，使用预混胰岛素治疗方案后患者并发症累积发生率更低，延长了患者的生存期。
图2.Meta分析：起始预混胰岛素较基础胰岛素HbA1c降幅更优且不增加低血糖风险
此外，与基础胰岛素和基础-餐时胰岛素相比，预混胰岛素类似物可简便地覆盖全程血糖管理，方案更易依从[30-33]。同时，与基础胰岛素相比，起始预混胰岛素治疗还可显著减少治疗成本。一项回顾性数据库研究纳入-年上海闵行区的医疗档案记录中≥18岁、起始预混或基础胰岛素类似物治疗患者（起始胰岛素治疗前3个月未使用任何胰岛素治疗），对患者随访至胰岛素停用或起始治疗后12个月，对比中国T2DM患者起始预混胰岛素类似物与基础胰岛素类似物在真实世界中的药物成本，结果显示起始预混胰岛素类似物患者的每日降糖药物花费显著低于使用基础胰岛素患者，节省费用37.3%（P＜0.），每日胰岛素花费也显著更低（P＜0.），节省费用28.6%[34]（图3）。
图3.真实世界研究：起始预混胰岛素治疗可显著减少治疗成本
总结：
中国是T2DM患病大国，疾病负担严重。尽早起始胰岛素治疗可以有效控制血糖、保护β细胞功能。以门冬胰岛素30为代表的预混胰岛素类似物同时补充基础和餐时胰岛素，兼顾FPG和PPG。Meta分析结果表明，相比基础胰岛素，起始预混胰岛素类似物HbA1c降幅更优且不增加重度低血糖风险。同时，相比基础胰岛素，起始预混胰岛素类似物在减少远期并发症累积、改善依从性、降低治疗成本方面，也具有优势。在改善中国T2DM治疗的征途中，此类药物将为患者带来更多临床获益。