前言
Preface
文l王晶晶干细胞是当今生物医学领域最热门的领域之一，国内外也涌现越来越多的干细胞研究企业，被誉为“人类医疗史上的第三次革命”的干细胞技术越来越多的应用于临床，成为解决众多临床未满足需求的重要主力军，为许多过去无计可施的疾病带来治疗的新希望。本文从干细胞市场情况、种类、成药性、国内政策环境、专利情况、临床应用及干细胞成药目前面临的挑战等方面进行阐述。
第55期
作者l王晶晶
来源l维渡纵横（WeDimension）
干细胞是当今生物医学领域最热门的领域之一，其具有自我更新能力、多向分化潜能和高度增殖能力等多种生物学特性。因此，干细胞可能颠覆常规治疗手段，在治疗多种重大疾病方面有着极大潜能，被称为医学界的“万用细胞”。
干细胞(stemcells，SC)是人或动物从受精卵到成体的发育过程中，在胚胎或成熟组织中存在的一类具有无限或者相对持久的自我更新能力和多向分化潜能的细胞。干细胞用途广泛，建立动物和人类疾病模型、用于药物开发和筛选；再生医学领域应用于细胞组织和器官的修复和移植治疗、基因治疗以及美容抗衰老。本文从干细胞市场情况、种类、成药性、国内政策环境、专利情况、临床应用及干细胞成药目前面临的挑战等方面进行阐述。
一
干细胞市场潜力
目前，从上游的干细胞存储、中游的干细胞药物开发到下游的干细胞治疗，围绕干细胞的产业链体系已初具规模。
整个干细胞市场规模巨大，根据MarketResearch和TransparencyMarketResearch研究显示，年全球市场预计超过亿美元；从市场分布来看，北美是全球最大的干细胞市场，西欧和亚太的市场占比分别为38%和17%。
来源：动脉网
据前瞻产业研究院数据显示，年我国干细胞治疗产业市场规模将超亿元，年复合增长率超过30%。
来源：动脉网
干细胞治疗疾病的原理体现在两个方面：
干细胞分化疗法，干细胞通过体外提纯、增殖、定向培养，然后注入到病变的组织内，在目标组织内的微环境的作用下，长出新的细胞与组织，弥补组织细胞的衰老、死亡、损伤，使得病变的组织与细胞恢复健康。
干细胞分化疗法
干细胞旁分泌疗法，干细胞注入目标组织后，可以通过分泌出各种蛋白质、酶与因子，来促进现有组织祖细胞分化成组织细胞修复受损组织与生长新的组织。
旁分泌疗法
二
干细胞的种类
干细胞制剂作为干细胞临床应用的产品，主要包括人成体干细胞和多能干细胞。
01
成体干细胞
人成体干细胞是指存在于一种已经分化组织中的未分化细胞，这种细胞能够自我更新并且能够特化形成组成该类型组织的细胞。成体干细胞存在于机体的各种组织器官中。人成体干细胞包括各种组织来源的造血干细胞、间充质干细胞、神经干细胞和各种类型的祖细胞。临床应用或研究较为广泛的成体干细胞包括造血干细胞和间充质干细胞等。
造血干细胞
成体干细胞的研究始于20世纪60年代人们对造血干细胞(hematopoieticstemcells,HSCs)的研究。HSCs是血液系统中的成体干细胞，是一个异质性的群体，具有长期自我更新的能力和分化成各类成熟血细胞的潜能，是目前研究得最为清楚、应用最为成熟的成体干细胞。临床治疗中，造血干细胞移植广泛应用于血液系统疾病以及自身免疫疾病。
间充质干细胞
间充质干细胞（Mesenchymalstemcells，MSCs）是一类来源于人体中胚层、存在于多种组织（骨髓、脐带、胎盘、脂肪组织等）、具有多向分化和自我更新潜能的非造血类干细胞。间充质干细胞具有特殊的免疫调控特性，能够多方面同时进行作用，对某些免疫性疾病如多发性硬化症进行调控治疗。
02
多能干细胞
多能干细胞（pluripotentstemcell,PSC）包括胚胎干细胞（embryonicstemcells,ESCs）和诱导多能干细胞（inducedpluripotentstemcells,iPSCs）。
胚胎干细胞
胚胎干细胞（ESC）是从早期胚胎（原肠胚期之前）或原始性腺中分离出来的一类细胞，它具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性。通过添加特定因子或小分子调控干细胞内信号通路，将人胚胎干细胞定向分化为各类型细胞，如神经元细胞、胶质细胞、肝细胞、胰岛细胞、心肌细胞等其他类型的细胞。上述人胚胎干细胞来源功能细胞可以直接用于患者体内移植，也可先与细胞外基质等生物材料混合，通过生物3D打印制备具有一定外形和生物学功能的器官或组织，再用于患者体内移植。
诱导多能干细胞
年日本京都大学ShinyaYamanaka在世界著名学术杂志《细胞》上率先报道了诱导多能干细胞（iPSC）的研究。他们把Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4这四种转录因子基因克隆入病毒载体，然后引入小鼠成纤维细胞，发现可诱导其发生转化，产生的iPS细胞在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似。
03
成药性
干细胞制剂要想应用于临床治疗，需要经过组织材料获得、干细胞制备、体外细胞质量检测、体内动物试验评价和临床试验等过程，进行严格的细胞质量、安全性和生物学效应等方面检测。
成体干细胞获取相对容易，致瘤风险低，为目前研究比较多的干细胞治疗手段，但成体干细胞的体外扩增能力和分化潜能有限，限制了成体干细胞制剂的规模化生产和临床适应症的选择。
多能干细胞具有体外无限扩增和分化为所有三胚层细胞的能力，因此，在临床转化中比成体干细胞更具有应用价值。因多能干细胞具有致瘤性，要将其诱导分化为功能细胞进行临床应用。与人胚胎干细胞相比，诱导多能干细胞不同个体细胞的重编程能力和增殖分化能力差异较大，探索较优的生产工艺参数范围面临着较大挑战。人胚胎干细胞来源的功能细胞制备过程相对更易于实现标准化，有利于干细胞制剂的规模化生产，并形成质量稳定的产品，因此，人胚胎干细胞来源的功能细胞可能是目前最具有成药潜能的细胞。
三
政策环境
从年至今，国家各部委相继出台一系列支持干细胞技术研发与转化的政策及技术指导文件，旨在推动干细胞技术研发及临床转化。
-年干细胞政策及指导文件
四
全球专利情况
01
全球专利发展趋势
干细胞技术相关专利截至年4月7日，共检索到件专利申请，分布于全球多个国家或地区。专利于-年的十年间呈稳定增长趋势，-年干细胞技术发展快速，专利家族增长速度相比于-年的增长速度更快。专利家族增长速度的快慢和技术本身是否存在突破性进展通常与当下干细胞研究水平或相关政策有关。
全球干细胞相关专利家族在不同年份的申请量
02
全球专利区域分布
干细胞技术相关专利在不同国家或地区的申请量和该技术的应用与市场前景，以及国家政府对干细胞研究、开发及应用的政策有关。美、中、日、韩及欧洲是干细胞技术相关专利的主要申请国家或地区，其中美国以件干细胞相关专利申请占全球专利申请总量的19.16%。中国以件专利申请位居第二。
03
全球专利产业链分布
干细胞技术所属的再生医学产业链分为上、中、下游，各个环节又可以细分到一些技术领域，其中，干细胞获取属于上游产业，其主要业务模式为脐带血干细胞、脐带间充质干细胞、脂肪干细胞等干细胞物质的采集及贮存，专利数量占比20%左右；干细胞增殖、干细胞诱导分化技术及产品研发属于中游产业，其主要业务模式为以干细胞医院提供干细胞技术体系并收取技术服务及技术使用权转让费获得收益，专利数量占比41%；各类干细胞移植、药物筛选及治疗美容业务属于下游产业，主要包括一些开展干细胞治疗的医疗机构和制药企业，专利数量占比39%。中下游干细胞制备和临床使用的专利共占比80%。
04
全球干细胞相关技术分布
据统计，Incopat数据库检索到的干细胞技术有关的专利中，39.9%是干细胞基因编辑技术、细胞重编程方法以及干细胞的增殖、分化等干细胞技术；27.3%是细胞制剂以及细胞制剂在化妆品或治疗领域的应用技术。每年干细胞的基础技术专利公开的数量均在不同程度上高于干细胞应用技术的专利公开量，自年起干细胞应用技术的专利公开量开始大幅增长，其原因可能和干细胞基础技术的快速发展有关。
五
临床应用
01
眼科疾病
年，美国先进细胞公司(advancedcelltechnology，ACT，后改名为Astellas公司)在国际上首次开展人胚胎干细胞来源的视网膜色素上皮细胞移植治疗老年性黄斑变性和青少年黄斑变性临床试验，初步证明了干细胞治疗视网膜疾病的临床安全性。之后国内外开展了多个干细胞治疗视网膜疾病的临床研究，细胞来源包括人胚胎干细胞来源的视网膜色素上皮细胞、自体诱导多能干细胞来源的视网膜色素上皮细胞、异体来源的视网膜祖细胞等，针对的疾病包括老年性黄斑变性（干性或湿性）、青少年黄斑变性、视网膜色素变性等。由于成体视网膜祖细胞获取受限，并且批次间的质量和生物学特征一致性难以保证，所以人胚胎干细胞和诱导多能干细胞诱导分化为视网膜祖细胞将有较好的临床前景。但同时，对于细胞移植技术、长期疗效的维持、移植细胞与宿主的有效整合问题还需重点