原创柳叶刀柳叶刀TheLancet
《柳叶刀》（TheLancet）发医院韩雅玲院士团队领衔的关于急性ST段抬高心肌梗死患者（STEMI）直接经皮冠状动脉介入（PCI）围术期抗凝治疗策略研究，探究比伐芦定高剂量延长注射与肝素单药治疗的对比。研究显示，在STEMI接受直接PCI的患者中，与肝素单药治疗相比，采用比伐芦定+PCI术后高剂量延长注射2-4h的策略，可显著降低30天全因死亡或出血学术研究联合会3-5型出血复合事件的风险。
文章解读
急性ST段抬高心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入围术期抗凝治疗策略研究：比伐芦定高剂量延长注射与肝素单药治疗的对比（BRIGHT-4研究）
研究背景
急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者直接经皮冠状动脉介入（PCI）围术期辅助抗凝治疗是减少血栓事件的关键，但可能会增加大出血的风险[1]。肝素和比伐芦定是当前使用最广泛的PCI围术期抗凝药物。早期随机试验表明，与肝素相比，比伐芦定可减少出血和死亡率，但由于其半衰期短，PCI术后即刻停药可导致急性支架内血栓风险显著增高。年发表的BRIGHT研究[2]及其后一些随机对照研究的事后分析表明，急诊PCI术后予以比伐芦定高剂量延长注射2-4h的策略可在保留比伐芦定低出血获益的同时，减少其急性支架血栓风险增高的危害。但由于既往研究在心肌梗死类型、动脉入路、血小板糖蛋白IIb/IIIa受体阻滞剂（GPI）应用比例、比伐芦定延长注射时间/剂量以及比伐芦定和肝素混用等问题上存在较大异质性，因此这一策略与肝素单药孰优孰劣从未在有足够效力的随机试验中进行过直接对比，并导致了实践和指南的争议与混乱。为了解决这一非常重要又充满争议的临床问题，医院韩雅玲院士团队牵头发起了BRIGHT-4研究，以检验STEMI患者直接PCI后高剂量延长输注比伐卢定在降低死亡率和大出血方面是否优于肝素单药治疗[3]。
研究方法
BRIGHT-4是一项研究者发起的多中心、开放标签、随机对照临床试验，于年2月至年4月在全国87家中心入选STEMI发病48h以内且拟行急诊PCI的患者，1:1随机接受比伐芦定（0.75mg/kg弹丸注射，继以1.75mg/kg/hg静脉滴注直至术后2-4h）或肝素单药（70IU/kg）治疗。如研究药物给药5min后活化的凝血时间（ACT）s，可反复追加研究用药（比伐芦定每次追加0.3mg/kg，肝素每次追加IU）直至ACT达标。本研究严格控制GPI的常规使用，仅可用于术中血栓并发症。研究的主要终点为30天全因死亡或出血学术研究联合会（BARC）3-5型出血。次要终点包括主要不良心脑事件（MACCE，定义为全因死亡、心肌梗死、卒中或缺血驱动的靶血管血运重建）、净不良临床事件（NACE，包括MACCE或BARC3-5型出血）、支架内血栓及获得性血小板减少等。
研究结果
(1)基线特征
研究流程见图1。共例患者接受了随机分组，其中比伐芦定组例，肝素组例。患者平均年龄60.5岁，从发病至到达PCI医院的中位数时间为3.3h，其中发病12h医院的患者比例约88%。入选患者中，例（99.9%）接受了冠脉造影，其中桡动脉血管入路占93.1%，97.9%接受了PCI，90.6%接受了药物洗脱支架治疗，医院至导丝通过病变的中位数时间为1.1h。本研究中强效P2Y12抑制剂替格瑞洛的应用比例约为2/3。比伐芦定组中因术中血栓并发症而应用GPI的比例为11.5%，显著低于肝素组的13.7%（P=0.）。
图1.研究流程图
（STEMI，ST段抬高急性心肌梗死；PCI，经皮冠状动脉介入）
两组研究药物的依从性均很高。比伐芦定组患者在PCI后全部接受了高剂量延长注射，中位数注射时间为3.0h（2.2-4.0）。比伐芦定组的峰值ACT显著高于肝素组（[-]svs.[-]s,p0.），且接受追加剂量注射的比例显著低于肝素组（3.5%vs.35.1%）。
(2)主要临床结果
基于意向治疗（ITT）的分析结果表明，比伐芦定组30天主要终点事件发生率显著低于肝素组（92/[3.06%]vs./[4.39%],率差1.33%,95%CI0.38-2.29%，p=0.），相对风险降低31%（HR0.69,95%CI0.53-0.91），需要治疗人数（NNT）为76例（即每治疗76人减少1个主要终点事件）。主要终点的组分中，比伐芦定组的全因死亡（2.96%vs.3.92%,HR0.75,95%CI0.57-0.99,p=0.）和BARC3-5型大出血（0.17%vs.0.80%,HR0.21,95%CI0.08-0.54,p=0.）风险较肝素组分别降低25%和79%。主要终点生存曲线见图2。基于符合方案人群和PCI人群的敏感性分析结果与主分析结果一致。
图2.主要终点事件Kaplan-Meier曲线
（A：全因死亡或BARC3-5型出血；B：全因死亡；C：BARC3-5型出血）
两组30天再梗死、卒中、缺血驱动的血运重建及获得性血小板减少症的发生率无差别。比伐芦定组支架内血栓发生率显著低于肝素组（0.4%vs.1.1%;HR0.33,95%CI0.17-0.66;p=0.）。比伐芦定组NACE发生率为42%，显著低于肝素组的56%（HR0.74,95%CI0.59-0.94;p=0.）。比伐芦定组MACCE事件发生率低于肝素组，但差异无统计学显著性（4.09%vs.5.15%,HR0.79,95%CI0.62-1.00,p=0.）。
(3)亚组分析结果
19个预设亚组的分析结果见图3。在年龄、性别、血管入路、P2Y12抑制剂类型、GPI使用等大多数亚组中，比伐芦定在主要终点事件的获益与主人群一致。在BMI?3;25、合并急性肺水肿或心源性休克，以及CRUSADE评分中高危人群中，比伐芦定的获益不明显（交互作用p0.05）。
图3.30天主要终点事件预设亚组分析
(4)大出血部位、治疗及预后分析
本研究共29例患者在随机化后30天内发生BARC3-5型大出血，其中比伐芦定组5例，肝素组24例，30天死亡率分别达40.0%和41.7%。大出血最常见的部位为消化道（占72%），其次为颅内（17.2%）；血管入路部位出血仅1例（股动脉穿刺点）。86.2%的患者在大出血后停用了双联抗血小板治疗。30天随访期内，比伐芦定组和肝素组大出血患者接受输血治疗的比例分别为40.0%和75.0%，平均输血量分别为1.8u和2.3u。
研究结论
在STEMI接受直接PCI的患者中，采用比伐芦定+PCI术后高剂量延长注射2-4h的策略与肝素单药治疗相比，可显著降低30天全因死亡或BARC3-5型出血复合事件的风险。
相关评论
来自德国慕尼黑工业大学德国心脏中心的Dr.Coughlan和Dr.Kastrati认为[4]，既往比伐芦定相关研究存在较多异质性，而BRIGHT-4研究在设计上避免了以往研究的局限性，例如，比伐芦定组全部患者接受PCI后高剂量比伐芦定延长注射，GPI仅用于血栓并发症患者（两组中比例均较低），大部分患者接受了强效P2Y12抑制剂治疗等。正是这些研究设计上的不同导致了与以往研究不同的结果。BRIGHT-4研究证实了PCI后高剂量比伐芦定延长注射的重要性，但是，由于研究在中国进行，其证据强度还不足以改变指南，还需要更多的随机对照研究来证实这一策略是否适用于所有STEMI患者，或者仅是一种“种族特异性”的抗栓策略。
作者团队介绍
韩雅玲院士领导的医院心血管内科团队多年来一直专注于冠心病血栓事件的预测和优化防治研究，在十二五、十三五和十四五期间分别获得国家科技支撑计划或重点研发项目支持，通过牵头开展严谨的多中心随机对照临床研究，获得大量循证证据，创造性地提出了10余种优化抗栓治疗策略，牵头制订发表了21部行业指南或共识，成果发表于TheLancet、JAMA、JACC等国际医学或心血管领域学术顶刊，并先后被国外11部指南及2部权威教科书采纳，在这一领域具有较高的学术声望。
参考文献
[1].StegPG,JamesSK,AtarD,etal.ESCGuidelinesforthemanagementofacutemyocardialinfarctioninpatientspresentingwithST-segmentelevation.EurHeartJ;33(20):-.
[2].HanY,GuoJ,ZhengY,etal.Bivalirudinvsheparinwithorwithouttirofibanduringprimarypercutaneouscoronaryinterventioninacutemyocardialinfarction:theBRIGHTrandomizedclinicaltrial.JAMA;(13):-46.
[3].LiYiLZ,QinLei,WangMian,etal.BivalirudinPlusaHigh-doseInfusionVersusHeparinMonotherapyinPatientswithSTEMIUndergoingPrimaryPCI:ARandomisedTrial.Lancet.S-(22)-7.
[4].CoughlanJ,KastratiA.BivalirudininpatientswithST-segmentelevationmyocardialinfarction.Lancet.S-(22)-6.
题图CopyrightAsiaVision/GettyImages
感谢作者提供解读文章，所有内容以英文原文为准。