肥厚型心肌病作为心血管疾病中典型的遗传性疾病，并且是单基因心血管疾病中最为常见的疾病，无疑最有可能成为最先实现精准医疗的疾病。
王怡璐等丨中国医学前沿杂志
自肥厚型心肌病被发现已逾50年，该病被认为是具有高猝死风险的遗传性疾病，且临床表现多变、自然病程各异，使其早期诊断及预后判断相当困难。对肥厚型心肌病分子水平的认识起始于20世纪90年代，研究者们发现其致病突变位于编码心肌肌小节相关蛋白的基因，这一突破性的发现奠定了肥厚型心肌病的遗传学基础，并且预示着对于基因突变的检测与分析将为该病的诊断、临床病程预测以及治疗带来一次革命（图1）。
肥厚型心肌病的病因探索
20世纪80年代中期，人类遗传学及心脏超声两项新技术的应用及发展为肥厚型心肌病的深入研究提供了强大的支撑。年，Botstein等通过限制性内切酶将编码序列从基因组中分离出来，使遗传学家能够用于在染色体上定位与疾病相关的基因的生物学标志物不再限于ABO血型及人白细胞抗原类型。同时，结合统计学方法对重组基因同源性进行评估，使该领域的家系连锁分析诞生。至年，人类第1张基因连锁图谱被报道。
这一信息资源为发现所有遗传性疾病的基因突变提供了一个立足点，使相关的实验设计变得简单、有效。同年，Seidman夫妇与McKenna团队对一个超过百人的肥厚型心肌病大家系进行了筛查，经连锁分析将该家族与肥厚型心肌病相关的基因变异定位于14号染色体长臂，并很快发现其突变位点位于MYH7基因，确定了肥厚型心肌病的病因为基因突变。之后世界范围内不同团队又陆续发现TPM1、TNNT2、MYBPC3、MYL3/MYL2、TNNI3、ACTC等一系列编码肌小节相关蛋白的基因与肥厚型心肌病相关，其中NEXN基因即由本研究组在世界范围内最先报道。
至今已发现40余个基因、至少个突变位点（表1）。
心脏影像学是肥厚型心肌病基因分析的重要依据，心脏介入造影手段一度成为该病的诊断金标准，但因其有创性导致应用受到限制，尤其对于家族中毫无临床症状和体征者。而心脏超声技术的出现与飞速发展解决了这一难题，大大降低了家系筛查的成本及风险。心脏超声技术的普及使研究者们对肥厚型心肌病的发病及患病情况有了更加深入的认识。
对于基因突变是通过何种途径影响了心肌功能，研究者们通过转基因动物等基础研究发现了以下可能：
①变异蛋白产生负性功能：由突变基因翻译出的发生改变的蛋白质被研究者们称为“*性蛋白”，与正常蛋白产生的功能不同，*性蛋白影响了肌小节正常的机械及电活动，一方面扰乱了肌纤维的排列使心肌纤维收缩力改变，另一方面增加了肌动蛋白激活的ATP酶敏感性，导致心肌对钙离子的敏感性和亲和力加强，增加了心律失常甚至是猝死的发生风险。
②单倍体剂量不足：若患者染色体中其中1条等位基因发生突变，则仅有1条正常等位基因能够翻译出功能正常的蛋白质，而异常蛋白或mRNA会被泛素系统识别并降解，从而使正常蛋白量不足。
③能量代谢不平衡：由于对钙离子的敏感性和亲和力增加，使粗/细肌丝横桥释放所需的能量增加，还有一种共识认为由于肌浆网上钙离子通道泵能量不足，对钙离子重吸收下降，导致细胞间隙中钙离子浓度升高，均使心肌舒张功能下降，这一变化的发生甚至早于心肌肥厚。
遗传信息指导下的精准治疗
目前对于肥厚型心肌病的治疗主要集中于预防猝死、改善左室流出道梗阻症状，而针对病因的治疗则是患者迫切需要的。以上已提到基因突变主要是通过改变心肌最大张力、对钙离子敏感性及能量代谢异常等影响心肌重构，故而新的治疗手段集中于针对这些方面进行改善。
首先，心肌小节相关突变，尤其是粗肌丝相关基因MYH7突变，严重影响了肌纤维产生张力的能力，使心肌代偿性增生肥厚，而强效、高选择性的心肌球蛋白抑制剂完全可以成为该类患者的治疗手段。其次，在几乎所有突变类型的肥厚型心肌病患者中，心肌细胞对于钙离子的敏感性及亲和力均有所增加，blebbistatin（一种肌凝蛋白抑制剂）能够有效控制心律失常，是由于其降低了肌纤维对钙离子的敏感性。而大量的实验证据也证明通过抑制钙离子与肌钙蛋白C的结合或直接抑制肌凝蛋白的启动均可实现对钙离子敏感性的下调，所以钙离子减敏剂将成为未来最有希望的治疗药物之一。而针对基因突变导致的能量代谢供小于求，增加心肌能量储备的药物如perhexiline能够有效改善心力衰竭症状，尤其对于非梗阻性患者能够改善其心脏舒张功能、提高运动耐量。
通过基因检测能够将仅凭临床手段难以鉴别的很多拟表型疾病进行区别，而这些疾病的治疗方法则与肥厚型心肌病有巨大差异。如：①溶酶体贮积性疾病，如Anderson-Fabry（法布里）病，是α-半乳糖苷酶缺乏所致的一种X-连锁隐性遗传病，其突变位于GLA基因，可通过补充α-半乳糖苷酶或转基因治疗；Hurler氏综合征，是α-L-艾杜糖醛苷酸酶缺乏所致，骨髓移植一直是治疗该病的主要手段。②糖原贮积性疾病，如Pome病、PRKAG2基因突变导致糖原贮积型心肌病、Forbes综合征、Danon综合征。③脂肪酸代谢障碍：如肉*碱缺乏、磷酸化酶B激酶缺乏、线粒体细胞病。④其他与肥厚型心肌病相关的综合征：Noonan（努南）综合征、Leopard（豹斑）综合征、Friedreich共济失调、Beckwith-Wiedermann综合征、Swyer综合征。确诊肥厚型心肌病前，特别是年轻、以心肌肥厚为主、多系统受累患者，尤其应排除上述疾病，基因检测是非常重要的辅助手段。
另外，某些特殊位点或基因突变可能导致某些相应的预后，虽然大部分信息来自家系研究，但也为临床判断提供了一定的依据。如：某些突变位点有导致猝死的高风险，需尽早安装ICD预防猝死；携带TPM1基因突变患者心肌肥厚进展较快、肥厚程度较重，往往进展至终末期仅需几年，需尽早做好心脏移植准备；携带TNNI3基因突变患者发生脑卒中比例较高，需警惕脑血管意外的发生等。而更为可靠的非亲缘关系大样本前瞻性研究，将更为准确地揭示基因型与表型之间的联系。
展望
精准医疗的“精准”二字贯穿于从准确诊断到治疗指导再到预后评估的整个医疗过程中，强调了需要承认和重视患者个体的特异性，而基因的差异在个体化特点中占有重要地位。因此，在分子水平对基因变异的研究和应用必将是精准医疗的重要环节。当然，生活习惯以及外部环境对于疾病进展的影响也是存在的，但这些因素的影响程度又与个体之间的基因易感性相关。
我们正处于一个需要大量积累信息的时代，高通量测序技术使人类基因这本书在人类眼前展开，然而，如不能将基因信息很好地解读（即找到其所对应的表型），这本书便是毫无意义的“天书”。大样本量临床及遗传信息详尽的数据库的建立与准确的生物信息学分析将成为解决这一问题的有力武器。精准医疗之路可谓曙光在前，但任重而道远，需要临床医师、基础研究者乃至患者的精诚合作，使医疗过程的各个环节日益精准！
END
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