检验观点
每周一更新
美国临床病理杂志（AJCP）刊登了加拿大写的文章，介绍他们针对肌钙蛋白在检测中的很大变异，提出以相同病人在3~24小时内前后两次取样检测cTnT检测结果绝对差值在16ng/L，作为MI和其他急性事件的诊断做法。很有启发。
冯仁丰
7月2日
高敏肌钙蛋白T浓度在急诊部的变异对心肌梗死诊断的影响
PierreDouville,MD,FRCP,andSebastienTheriault,MD,MSc,FRCP
没有急诊情况的许多个体，基础的hs-cTnT值重复地高于14ng/L，这是建议的诊断心肌梗死（MI）的第99百分位数的判断限。与升高值有关的因子包括：老年、男性、慢性心脏病、外围动脉粥样硬化血管病、高血压、糖尿病、和慢性肾病。对于慢性升高的cTnT，挑战的是要从具有一个急性情况下升高的肌钙蛋白，特别是MI中，区分鉴别出“稳定”的病人。一些作者已经建议使用调整了年龄和性别的上限，来改善鉴别。
但是，对于大多病例依然要求确实确认MI的动态变化。而且，急诊病房病人在一个临床情况下更多地具有并存病，和研究的典型年轻人和健康个体参考人群相比，具有hs-cTnT的慢性升高。
我们的目的是评估hs-cTnT在急诊病房内未经选择的病人的生物变异，对不是急性伤害的稳定病人的前后两次检测的肌钙蛋白结果的差值，确定一个第99百分位数限值。这个限值可被应用来作为判定指标，确认急性心肌伤害。第二个目的是，评价该指标对识别MI的诊断准确度，和确认与升高的生物变异有关的因子。
医院（IUCPQ，魁北克，加拿大）急诊部周转的病人进行了回顾性研究。总共有例连续病人，均至少具有第一次接触的1个hs-cTnT检测结果。使用肝素抗凝血浆在罗氏Modular上分析hs-cTnT。高于10ng/L的不精密度低于10%。所有结果不保留小数值。我们预先确定了一下判断限：
（1）3ng/L作为检出限，低于3ng/L的就当做3ng/L用于统计分析；
（2）14ng/L作为正常上限，这是厂商建议的；
（3）50ng/L作为等同于参考上限，与以往cTnT检测一起用于确认一个高风险组。
肌钙蛋白的变异是在24小时在之内对病人的重复肌钙蛋白检测（n=）分析确定。我们的做法是从具有非常低的急性事件可能性全体的队列中，选择一个参考队列，应用均称原则确定变异的第99百分位数限值，评价它在完整队列中的性能。我们将分析
本期作者简介
吕平，毕业于浙江大学医学院，医学博士，医院心内科住院医师，从事心血管疾病诊治及相关研究。发表SCI论文3篇，中文核心期刊3篇，参与多项省级课题与国家级课题。
本期指导作者简介
周颖，医学博士副主任医师，医院心内科主任助理、心衰中心副主任，中华医学会心电生理与起搏分会电生理女医师联盟委员；中国心衰联盟委员；浙江省医学会心电生理与起搏分会女医师联盟委员，起搏学组委员。专业方向：心力衰竭、心律失常与起搏电生理，主要从事心脏电子器械植入，擅长CRT、ICD植入术。
肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心血管疾病，人群中的患病率在1/至1/之间。该病以心肌细胞肥大、心肌纤维排列紊乱和间质纤维化为特征，是青年人心脏性猝死（SCD）的最常见原因之一。HCM患者的临床表现差别很大，有些无症状，有些则有严重的心血管事件，每年不到1%的患者会发生猝死。准确识别出HCM患者是否存在高猝死风险可以指导着后续治疗方案的制定，即是否安装ICD预防心脏猝死。NT-proBNP是一个已得到确认的生物标志物，用于心衰的诊断和危险分层。它反应着心功能好坏并且和多种心血管疾病的发病率和死亡率有关。HCM患者的血液中，NT-proBNP常常是升高的，并且和心衰（HF）相关的死亡有关。然而，HCM患者中，NT-proBNP水平和心脏性猝死是否相关，不得而知。因此在本研究中，我们评估HCM患者中NT-proBNP对心脏性猝死的预测价值，并评估HCMRisk-SCD模型中增加NT-proBNP这项指标是否能提高心脏性猝死的预测准确度。方法：该研究预期纳入名有NT-proBNP数值的HCM患者，并随访3.0±2.1年。将NT-proBNP数值加入到HCMRisk-SCD模型中从而构建出一个组合模型。心脏纤维化程度由延迟钆增强（LGE）或者马松染色测定，并评估心脏纤维化和logNT-proBNP水平之间的相关性。结果：患者基线特征：根据纳入和排除标准，名具有NT-proBNP结果的HCM患者纳入到此项研究中（图1）。平均年龄是49.2±14.3岁，64.6%是男性。中位数NT-proBNP水平使pg/mL（-pg/mL）。和男性对比，女性的LogNT-proBNP水平明显更高（3.(2.86–3.43)vs2.92(2.67–3.21),p0.）。LogNT-proBNP水平和LA直径（r=0.，p＜0.）、MWT（r=0.，p＜0.）以及LVOT梯度（r=0.，p＜0.）相关。此外，LogNT-proBNP水平和左室舒张末直径（r=-0.，p＜0.）以及肌酐清除率（r=-0.，p＜0.）呈负相关。根据NT-proBNP三个层次在表1中展示了HCM患者的人口统计特征和临床表现特征。最高NT-proBNP水平组（第三个层次）含有房颤以及心功能III/IV级患者的比例是最高的。NT-proBNP水平的预测价值：在3.0±2.1年的随访期间，29名（3.0%）患者达到了主要终点，其中包括25名发生了SCD，3名进行了合适的ICD治疗，1名因心脏骤停中止了随访。中位数随访期是2.8年，最长随访期是12年。56名患者死于心血管事件（n=47）、癌症（n=5）或者意外（n=4）。除了SCD事件外，死于心衰的有15名、心梗2名以及急性感染性心内膜炎1名。和未发生SCD事件的患者对比，发生SCD事件的患者的LogNT-proBNP水平显著更高（3.46(3.26–3.63)vs3.00(2.72–3.28),p=0.）。Kaplan-Meier分析显示SCD事件的无幸存率随着NT-proBNP层次的增加而减少（图2A）。同样的，处于第三层次的患者，其心血管死亡的风险（log-rankp0.;图2B）以及全因死亡的风险（log-rankp0.;图2C）是增加的。单变量Cox回归分析显示升高的logNT-proBNP水平和SCD风险的增加明显相关（HR23.15,95%CI7.16to74.88,p0.;表2），而且这种相关独立于其他SCD危险因素（校正后HR22.27,95%CI10.93to65.63,p0.;表2）。而且，和处于最低层次的患者对比，最高层次的患者有着更高的SCD风险（校正后HR7.02,95%CI1.71to25.23，p=0.，在线补充表3）、心血管死亡和全因死亡。在ROC曲线，logNT-proBNP截点值3.25（NT-proBNPpg/mL）预测SCD事件的灵敏度是79.3%，特异度是72.6%，并且对于SCD事件的C-统计值是0.80（95%CI0.74to0.85,p0.，图3A）。此外，对于心血管死亡的C-统计值是0.77（95%CI0.71to0.82），对于全因死亡的C-统计值是0.75（95%CI0.70to0.81）（图3B和3C）。通过增加NT-proBNP来改进HCMRisk-SCD模型：利用HCMRisk-SCD模型来计算名患者的SCD风险评分，90（12.9%）名处于高风险组，（15.9%）名处于中等风险组，（71.2%）名处于低风险组。LogNT-proBNP水平和HCMRisk-SCD模型评分弱相关（r=0.，p＜0.）。在可评估的患者中发生了17例（2.4%）SCD事件，其中7名（41.2%）患者被分为低风险组，4名（23.5%）被分为中等风险组。为了调查NT-proBNP在HCM中对于SCD的风险分层评估是否有用，我们构建了一个组合模型（HCMRisk-SCD+NT-proBNP），通过把NT-proBNP的三个层次加入到原有的HCMRisk-SCD模型中。和原有的模型对比，HCMRisk-SCD+NT-proBNP显著改善了SCD的Harrell’sC-统计值（C-指数：0.81vs0.72，p＜0.05；图4和表3）。NT-proBNP水平和心肌纤维化的关系：为了探索HCM患者中，NT-proBNP水平和临床结果之间的潜在相关机制，我们评估了NT-proBNP水平和心肌纤维化之间的关联，而心肌纤维化作为一种病理改变，能较好反应HCM的预后。CMRI-LGE在名患者中开展，其中，85名（15.8%）患者没有心肌纤维化迹象（LGE=0%）。名LGE阳性的患者中，LGE程度是心肌质量的8.2%±8.1%。其中名在轻度心肌纤维化组（＞0%且≤10%），名患者在严重组（＞10%）。增加的logNT-proBNP水平和LGE程度弱相关（r=0.，95%CI0.to0.,p0.;图5A）。此外，logNT-proBNP水平和左室纤维化质量具有相关性（r=0.，p＜0.）。另外，心肌纤维化也可用马松染色评估，心肌样本来源于名接受室间隔部分切除术的患者。平均纤维化程度是15.0%±6.6%，和logNT-proBNP水平呈弱相关（r=0.,95%CI0.to0.,p0.05;图5B）。结论：NT-proBNP是HCM患者SCD事件的独立预测因素，或许有助于HCM患者的SCD危险分层，具有十分重要的临床意义。之江心学评述：HCM临床表现多样性，而SCD则是该疾病的一个严重并发症。幸运的是，ICD可以有效预防SCD事件发生从而延长HCM患者的寿命。因此，早期识别出处于SCD高风险的患者，并预防性的植入ICD可以改善HCM患者的预后。而该研究指出，HCM患者中，增加的NT-proBNP水平和增加的SCD风险相关，并且NT-proBNP水平有助于HCM患者的SCD危险分层。然而，该项研究存在以下几点不足：1.所有的患者来源于单一的国家转诊中心，可能会导致选择偏差。2.达到主要终点的患者人数偏少，可能会影响统计结果的准确性。3.名患者用HCMRisk-SCD模型进行了SCD危险评分，却只有名患者接受了CMRI-LGE检查。4.该研究只检测了登记时的NT-proBNP水平，应该要注意到NT-proBNP水平是随着疾病进展而不断变化的。
参考文献
N-terminalpro-brainnatriureticpeptideandsuddencardiacdeathinhypertrophiccardiomyopathy.WuG,etal.Heart;0:1–8.doi:10./heartjnl--.
未来可期
王利宏主任简介
医学博士、教授、主任医师，博士生导师，医院心内科主任、大内科教研室主任，杭州医学院心血管病研究所所长、内科学教研室主任，浙江省心脑血管疾病临床医学研究中心副主任。曾在美国密歇根州立大学医学院做博士后工作。目前担任中国医师协会心血管内科医师分会委员，中国心脏学会理事，中国生物医学工程学会心律分会委员，中华医学会心电生理与起搏分会技术推广与培训工作委员会委员，长三角心血管联盟副主席，浙江省生物医学工程学会心律分会主任委员，浙江省心血管学会副理事长，浙江省医学会心血管病学分会副主任委员、浙江省医学会心电生理和起搏分会副主任委员，浙江省房颤中心联盟副主席。入选浙江省担当作为好支书、浙江省卫生高层次创新人才、浙江省新世纪人才工程第二层次培养人员、浙江省钱江人才计划。主持包括国家自然科学基金、省自然科学基金等课题10余项，以第一作者和通信作者在Circulation等杂志发表SCI论文30余篇，以第一完成人获得国家教育部科研优秀成果奖二等奖、浙江省科技进步二等奖。是国家重点专项十三五计划、国家卫计委重点专项课题、国家自然科学基金、国家教育部学位中心评审专家，《中国心脏起搏与心电生理杂志》、《心电与循环》、《心脑血管病防治》杂志编委，Diabetes、InternationalJournalofCardiology等杂志审稿人。是国家卫生部心脏介入手术培训导师，已主刀完成各种心律失常的射频消融术、冷冻消融术、心脏起搏器植入术、左心耳封堵术和先心病、瓣膜病、冠心病介入手术等近万例。
医院心血管内科简介
心内科技术力量雄厚，拥有各方面人才。医生39名（其中博士学位19名，硕士学位18名）；正高职称11名，副高职称15名；博士生导师1名，硕士生导师4名。护理人员60人，副主任护师2名。目前有张床位，其中CCU20张，心导管室3个，心功能室1个，拥有世界最先进的DSA机3台、电生理仪2台，飞利浦心超机1台。是浙江省唯一的国家先天性心脏病介入培训基地，同时也是浙江省仅有的一家同时具备“冠脉介入、射频消融和起搏、先天性心脏病介入（成人）”三大心脏介医院。是中国胸痛中心、心衰中心、房颤中心、CRT植入技术培训基地。是国内最早引进先进的心内膜激动标测系统（Ensite）医院之一，在无X射线射频消融术治疗阵发性室上性心动过速方面处于全国领先水平。在省内率先开展急性心肌梗死的急诊介入治疗和主动脉内气囊反搏抢救急性心肌梗塞泵衰竭。也是国内最早应用冠脉内血栓吸出术治医院之一。应用经皮心肺辅助循环支持技术（叶克膜），打破极危重冠心病患者介入治疗的禁区。在省内最早采用介入技术封堵心肌梗塞室间隔穿孔，努力拯救高危患者的生命。在浙江省率先应用Amplazer封堵器治疗先天性心脏病的介入治疗。近年来在国内外核心期刊发表学术论文余篇，其中包括在国际心血管病研究领域最顶尖的杂志Circulation、Hypertension、JournalofHypertension、AmericanJournalofHypertension、TheNewEnglandJournalofMedicine等发表SCI论文60余篇。主持国家自然科学基金、省自然科学基金、省科技厅、其它厅局级等课题40余项。荣获国家教育部高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）二等奖、浙江省科学技术进步二等奖、浙江省高等学校科研成果奖三等奖、浙江省中医药科学技术三等奖各1项。
往期回顾
、之江心学：卵圆孔未闭封堵术可有效治疗偏头痛
、之江心学：长程持续性房颤选择导管消融还是外科消融
、之江心学：非奈利酮：糖尿病合并CKD患者心肾双保护的新选择
、之江心学：被忽略的心肌病——致心律失常左心室心肌病
、之江心学：强化降脂治疗对多发性血管疾病患者的获益评估：荟萃分析
指导：王利宏
技术支持：丁亚辉
策划：金钦阳
作者：吕平、周颖
排版：林敬阳
审稿：王利宏
欢迎扫描
在BJC之前的一个讨论中，关于高敏肌钙蛋白与其在临床中的应用再次成为焦点。尽管肌钙蛋白是早期心肌损伤的特异性指标，但却不是急性心肌梗死的特异性诊断指标。
与此同时，超声心动图在「肌钙蛋白阳性事件」与病史和检查不符的I型心肌梗死中越来越多的应用。这种成像方式的充分应用能大幅度的改变患者的治疗并一定程度上避免进行微创手术，但是在后期可能会导致比此更大的风险。
本例报告警示了在运用肌钙蛋白和超声心动图诊断治疗血流动力学不稳定的患者时要格外当心。
病例报告
患者，72岁，男性，有高血压史，过去两周曾因腹泻、呕吐收住急诊室。患者卧床，饮食量不大。患者曾短暂失去意识，从床上跌落，并不记得自己如何跌倒。主诉跌倒前无任何症状，但呼吸比平常气短。
根据医疗记录，患者夜间无异常。血压/80mmHg，脉率bpm，呼吸频率16，血氧饱和度95%，血常规和12导联心电图（ECG）并未发现任何异常（图1）。
图1a急诊室12导心电图示窦性心动过速，并无急性变化
图1b入院24小时后12导联心电图示正常窦性心律
但是患者12小时内肌钙蛋白I达0.09μg/L（正常上限为0.07μg/L）。因此给予患者mg的阿司匹林和氯吡格雷并开始使用依诺肝素（1mg/kg，每天2次）。转入心内科的第二天早上，在医生查房后，示患者NSTEMI（非ST段抬高性心肌梗死）予以进一步治疗。
再次回顾该患者的病史，无任何劳力性胸痛史，生活方式积极健康。检查中可听到明亮的第二心音，体格检查可见一侧小腿肿胀，但无压痛及红斑。
后续，患者血压降至88/70mmHg，给予液体复苏。
各项检查结果出来后，没有任何迹象表明该患者患有I型MI（即一个或多个冠状动脉粥样硬化斑块破裂、溃疡、开裂、糜烂或夹层形成腔内血栓，导致心肌血流量降低或远端栓子形成，最终心肌细胞坏死），因此，终止急性冠脉综合征治疗，进而采用超声心动图观察是否有局部室壁运动异常（RWMA）和右心状况。
超声心动图未显示RWMA，只是强调出现「右心应变」（图2）的典型特征。建议行计算机断层扫描（CT）肺动脉造影（CTPA）。肌钙蛋白可能是只是继发原因导致的心肌损伤的反应。
CTPA后显示双侧大段肺动脉栓塞（图3）。患者随后开始服用华法林，并出院。
图2a收缩期压力超负荷示室间隔被压扁（箭头所示）
图2b右心严重扩张以及“McConells”标志（箭头所示）
图2c三尖瓣返流提示肺动脉高压
图2d三尖瓣返流继发右心室扩张
图3a肺动脉期主动脉水平CT可清晰示主、右肺动脉内充盈缺损符合肺栓塞表现（箭头所示）
图3b肺动脉期右肺动脉水平CT可清晰示肺动脉充盈缺损（左、右肺动脉）符合肺栓塞表现
病例讨论
随着便携式超声机器的普及以及经胸（TTE）和经食管（TOE）超声心动图越来越多的应用，其在临床实践中也被广泛认可。
肺栓塞（PE）的成像金标准是CTPA，当出现疑似大规模肺栓塞（MPE）患者时，应在一小时内完成检查。多层螺旋CTPA的出现大幅度提高了扫描速度和图像分辨率，报告的PE敏感性和特异性也都在90%以上。但是CTPA需要设置、分析再出结果，并且不能在患者床边立即进行。
超声心动图有着独特的自身价值。在一些案例中，这种成像方式能够观察到肺动脉中的血栓和右心腔一些细微的变化进而影响患者的治疗过程。扩张的右心室中，可以看到异常的室间隔收缩和增高的肺动脉收缩压。但这些应用价值却不高，因为这些发现都是极罕见的或是很少引发的。
年Kasper等便在例已知PE患者的研究中证实了这些局限性。在他们的研究中，右心室扩张者70（75%）例，左心室直径减少者38（42%）例，右肺动脉扩张者78（77%）例，室间隔运动异常者41（44%）例。
此外，他们认为，虽然超声心动图能够减少12%到28%的CTPA，但是同时会增加4%到14%的患者治疗不当。这些局限性也被Bova等在年的研究中证实，在一组疑似PE的例患者中，TTE的敏感性介于29%到52%之间、特异性介于87%到96%之间。Kearon（）也认为，TTE能使5%的急性肺栓塞患者心腔内血栓（通常指右心房）可视化，但是通常检测不到肺动脉内的栓子。
但是，TTE和TOE在血流动力学不稳定的患者中的作用巨大。年Nazeyrollas等研究了70例临床怀疑PE住进心脏重症监护室的患者：31例经肺动脉造影确诊，而39例诊断失败。在这些证实为PE的患者中，TTE能显示出显著的差异，包括右心室内径25mm（70％vs14％），右心室内径与左室内径之比0.5（85％vs22％），三尖瓣流速2.5m/s（93％vs18％）。这在血流动力学稳定的PE患者中灵敏度是93%，而在血流不稳定的患者中是67%。
TOE在诊断疑似MPE的病例时也能够提高诊断的可靠性。Krivec等指出，24例内科重症监护室中，9例因不明原因休克、颈静脉怒张的患者TOE示有中央肺动脉栓塞的迹象，示右心室扩张的PE患者的敏感性和特异性分别是92%和%.此外，Wittlich等年的研究指出，与通气灌注扫描和肺动脉造影相比时，TOE检测中心栓子的敏感性和特异性分别是97%和88%。
的确，超声心动图作为PE的一项独立诊断技术，与CTPA相比显得过于敏感。但是，在对急性、血流动力学受损的患者检查中意义非凡，并且因为它的非侵袭性以以及床边检查功能而更具吸引力。
此外，在血流动力学受损的PE患者中，80%患者会显示右心室功能障碍。然而，右心室功能不全的鉴别诊断是广义的，包含了一系列的过程，不仅引起右心室扩张并且导致功能障碍。因此，在临床上要考虑超声心动图的结果。在本例患者中血流不稳定且肌钙蛋白（cTn）升高，超声心动图检查尤为重要。
因此，欧洲心脏病联合会/美国心脏病委员会重新定义了急性MI：血液中cTn高于正常人群第99个百分位，并且症状与局部缺血症状相符。
简单来说，单独的cTn升高并不足以诊断ACS，有许多其他潜在的疾病也会引起肌钙蛋白释放。例如，年Spies等发现，重症监护室中脓*症或全身炎症反应综合征（SIRS）的患者中，有85%能发现cTn升高（cTnI0.1μg/ml）。
而且，慢性稳定型心力衰竭（HF）患者中有15%-23%的cTnI升高（0.1μg/ml），急性中有52%-55％的升高。同年Willging等也发现，终末期肾功能衰竭（ESRF）进行血液透析的患者中有高达19%的人cTnI升高。
但是，PE能引起此特异的cTn升高么？急性PE中，cTn能在高达50%的患者中发现。其中，32%的患者有0.1μg/ml的血清cTnT。此外，在38人被证实为PE的患者中，有48%的患者cTnI0.4μg/ml。
不幸的是，PE后cTn出现的原因仍然未知。目前认为主要是由于肺动脉压力急剧上升引起右心室急性扩张，继而右心室心肌细胞受损，cTn释放出来。在Meyer等人的研究中，63%的右心室扩张患者cTnI升高，而另外29%cTnI升高的患者右心室舒张末期内径正常。
另外一种说法是，由于低输出量和冠脉血流量不足，以及卵圆孔未闭导致的全身静脉冠状动脉反常性栓塞，最终导致通气灌注不足，cTnI升高。有趣的是，通过通气灌注显像示阶段性缺损，表明cTnI水平升高的另一原因是PE患者右心室应变所致。而且，Coma-Canella等在因大面积PE死亡的患者尸检中，发现大片右心室梗死。
研究发现，与急性MI相比，PE患者中cTnT峰值水平较低并持续了较短的时间。因此，与ACS中cTn是在不可逆的心肌损害后释放出来相比，PE患者中，少量cTn升高可能是由于一过性的胞膜泄露导致胞质流出引起。
此外一些报告就肌钙蛋白水平升高与PE患者预后不良之间的关联亦作出详述。在一项已经证实患PE的名患者的研究中显示有32%的患者cTnT升高（0.01μg/L），表明cTnT作为一个连续或分类的变量，与住院和长期死亡率有着显著而又独立的关系。此外，最近的一项急性PE（侧重于正常血压）的荟萃分析表明，在位参与研究的患者中，肌钙蛋白升高会导致4倍的短期死亡率。
总之，这件案例表明尽管肌钙蛋白可能会提供预后信息，但是我们应该就患者状况考虑肌钙蛋白，不能作为I型MI诊断「独立的标记」。此外，超声心动图在非心脏病学诊断治疗中的用途也是巨大的。
来源：心血管时间乐工作，享生活！
超声俱乐部（ULSclub）——数万“超人”的掌上家园：我们以不一样的视野，带给您不一样的视界.传播可信赖知识，传递医界正能量。
投稿邮箱：ulsclubqq.