失血性休克是一种以严重血管收缩、组织灌注不足和细胞缺氧为特征的迅速失血的生理状态。作为对氧张力降低的反应，氧化磷酸化显著下降，厌氧代谢增加，试图保持细胞能量状态（1）。如果没有及时和充分的复苏，失血性休克会从细胞功能障碍发展到器官衰竭，最终导致死亡（2）。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是一种普遍存在的分子，通过与NADH的相互转化接受和给予电子，在细胞代谢中起着关键作用。NAD在糖酵解的GAPDH依赖性步骤中是必需的，并且提供电子传递链的复合物I的还原当量来驱动氧化磷酸化。NAD还作为多种参与细胞弹性的酶的基本共基质，包括sirtuins和聚（ADP核糖）聚合酶（3）。在失血性休克期间，NAD的组织浓度迅速下降，与损伤的严重程度成比例（4）。NAD的可利用性降低因NADH的氧化还原转变而进一步加剧，在缺氧条件下，NADH不再通过线粒体电子传递链有效地再氧化为NAD（5）。在其他情况下，NAD缺失会导致线粒体功能障碍和细胞死亡（6，7），增强NAD可以改善组织功能（8–10）。考虑到NAD在细胞能量代谢、信号传导和一系列其他生化反应中的中心作用，恢复NAD的复苏策略在失血性休克的治疗上是有用的。
NAD可以从饮食中的色氨酸、烟酸（烟酸）或合成途径中的中间产物从头合成，但大多数细胞NAD来自释放的烟酰胺的循环。烟酰胺在烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）催化的限速步骤中转化为烟酰胺单核苷酸（NMN）。然后NMN被3种NMN腺苷酸转移酶亚型（NMNAT1–3）中的1种转化为NAD（11）。Chaudry及其同事在年首次描述了失血性休克复苏期间使用NAD前体的情况（12）。尽管输注NAD、烟酰胺和烟酸都增加了肝和肾组织中NAD的浓度，但治疗并不能恢复组织ATP水平，也不能提高存活率。因此，这些研究者的结论是“这些输液没有有益的效果”，而研究失血性休克期间NAD代谢影响的研究在随后的几十年中仍然相对停滞。然而，Chaudry开创性实验中的最小复苏方案可能限制了潜在的益处。最近，大剂量口服烟酸（mg/kg）已被证明可改善失血性休克后的肺损伤（13）。复苏时给予烟酸，可使肺NAD浓度恢复到基线值，减轻炎症，并将均匀致死模型转化为存活率为30%的模型。因此，NMN等NAD前体的使用值得进一步研究。
尽管补充NMN的益处尚未在创伤中被研究过，但是有越来越多的文献表明NMN可以证明在治疗上是有用的。提供外源性NMN可绕过补救途径中NAMPT的需要，并已被证明可快速增加组织NAD（14）。这一点尤其重要，因为在缺血/再灌注的情况下NAMPT可能受到抑制，而NAMPT活性的降低可能导致失血性休克中NAD的降低（15）。此外，NAMPT催化的反应在能量上是昂贵的，因此，当细胞受到能量胁迫时，直接提供其产物可能特别有用（16）。重要的是，有证据表明NMN可以急性减轻缺血/再灌注损伤的影响。在小鼠心肌梗死模型中，缺血前30分钟用NMN预处理显著增加了NAD的基础水平，阻止了缺血后NAD损伤的下降，缩小了梗死面积（17）。因此，使用NMN作为复苏辅助物来支持新陈代谢可以提高细胞的弹性。
本研究探讨外源性NMN对失血性休克的代谢和线粒体的影响。我们的研究结果提示NMN能维持氧化磷酸化，增强生理储备，提高严重休克后的存活率。
结果固定压力失血性休克预处理及NMN复苏减少乳酸酸中*.为了研究NMN在失血性休克和复苏过程中的生理作用，我们对NMN预处理的大鼠（mg/kg/d，5天，口服）和对照组进行固定压力休克，然后进行复苏（mg/kg，静脉注射）（图1A）。NMN剂量与体重成正比，复苏量为失血性休克时出血量的4倍。NMN和对照组动物的平均动脉血压（MAP）保持在40mmHg，持续90分钟。两组的血容量下降率相似，循环血红蛋白下降率相似（图1，B和E）。虽然两组之间维持休克状态90分钟所需的液体量和复苏后的血压在统计学上不可区分，但接受NMN治疗的大鼠接受的总体液体量略少，表明他们没有比对照组更彻底地复苏（图1，C–E）。重要的是，尽管经历了相同程度和持续时间的失血，但在失血性休克和复苏期间，NMN治疗的大鼠血清乳酸显著低于对照组（图1F）。作为无氧代谢的副产品，乳酸被用来衡量人类复苏的成功与否（18）。乳酸水平升高反映了持续的组织灌注不足，与受伤患者休克的严重程度和存活率相关（19）。即使乳酸的微小差异也能转化为显著的生存益处。事实上，创伤患者的初始乳酸每增加1毫米，死亡率就会增加15%（20%）。因此，在我们的模型中，NMN复苏后观察到的乳酸减少2-3毫米可能与生理有关。
NMN增加NAD并保存生物能.失血性休克导致吡啶和腺嘌呤核苷酸库显著降低，这会对重要器官的功能产生负面影响（21）。我们检测了外源性NMN是否能维持休克后肾和肝组织中NAD和ATP的水平。在假手术动物中，NMN显著增加肾脏和肝脏的NAD水平（图2，
图1。实验设计和生理变量。将动物随机分为含或不含NMN的水（mg/kg/d）5天（每组n=9-12）。将动物放血至平均动脉血压（MAP）为40mmHg，持续90分钟，然后在60分钟（a）内，用4倍于乳酸林格氏液（含或不含NMN，mg/kg）的减排量进行复苏。对照组动物与NMN治疗组动物在总出血量百分比（B）、维持MAP为40mmHg90分钟所需的LR体积（C）或复苏60分钟后的MAP（D）方面没有差异。组间血红蛋白相似（E）。NMN治疗的动物在休克期间和复苏后乳酸水平显著降低（F）。B–D中的数据用方框和晶须图表示，方框表示IQR，线条表示中值，晶须表示最小值和最大值，而E和F中的数据表示为平均值±SEM。*P0.05，双尾t检验。span=""
A和B，以及补充图1；本文在线提供的补充材料；