低密度脂蛋白胆固醇（LDL）被认为是导致心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病的一个危险因素。在40-75岁的人群中，LDL是所有国际指南中预防动脉粥样硬化性心血管疾病的主要治疗目标。然而，LDL在70岁以上人群心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病中的作用仍存在争议。以前的研究主要纳入的是几十年前登记的历史人群，发现70岁以上人群中LDL胆固醇升高与心肌梗死风险增加没有或几乎没有关联。此外，没有一项低LDL降低能够治疗心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病的随机对照试验特别纳入70岁以上的患者。因此，指南一般不建议在75岁以上的人群中服用他汀类药物测量或管理LDL。随着全世界70岁以上人口比例的快速增长，预计对人群中动脉粥样硬化性心血管疾病的负担将产生巨大的不利影响，因此，了解控制70-岁人群中LDL是否有可能阻止这种发展，这一点很重要。
动脉粥样硬化在年轻时就可能存在，在接下来的几十年里发展缓慢，后来突然出现临床疾病（如心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病）。低密度脂蛋白胆固醇（LDL）作为这一过程的核心驱动力的作用已经被各种研究证明，从动物研究的实验证据到队列研究的流行病学关联，单基因和多基因人类疾病的无偏见遗传证据，LDL降低的随机试验证据。因此，LDL仍然是主要的治疗目标，在所有主要的一级和二级预防指南中都是如此。尽管LDL在动脉粥样硬化的发展中起着因果关系，但先前的研究表明，总胆固醇升高与心肌梗死和缺血性心脏病的关系随年龄而变化很大，这种联系在年轻人中比老年人强得多，LDL是总胆固醇的主要组成部分。在许多研究中，胆固醇升高与临床事件的关联甚至在70岁以上的人中消失了。然而，过去的研究大多是在40年和50年前的历史性人群中进行的，当时动脉粥样硬化性心血管疾病和其他慢性病的预防和治疗与当代实践不同。自那时以来，预期寿命大幅增加，至少部分原因是老年人的健康状况有所改善。此外，年龄标准化心肌梗死事件发生率比老年人下降得更多，在70岁以上的人中发生的心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病事件的比例较高。总的来说，随着时间的推移，这些变化可能改变了当代人群中70-岁人群中LDL升高在心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病发展中的重要性，这是因为随着年龄的增长，预期寿命增加，共病减少，造成证据缺口。随着全世界70岁以上老人的比例和数量迅速增加，了解LDL与70岁以上老年人心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病风险的关系，对于适当的管理和医患双方讨论预防性干预措施非常重要。因此，本研究旨在验证LDL升高与70-岁人群心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加相关的假设。
方法
我们研究的数据来自哥本哈根普通人群研究（CGPS）的个人，这是一项大型的当代丹麦普通人群队列研究。CGPS的参与者是通过丹麦民事登记系统随机挑选的，以反映丹麦20-岁的普通人口。所有年龄在40-岁之间的人都被邀请参加，在哥本哈根选定的地区，20-39岁的人中有25%的人被选中。CGPS覆盖了哥本哈根的所有地区，包括周边农村以及高收入和低收入地区。在这项研究中，我们纳入了来自丹麦后裔的欧洲白人种族背景的个体（以确保人群中的遗传因素的均匀性）。基线检查包括一份问卷、体检和非空腹血液取样，以进行生化测量。本文报告了目前吸烟状况和他汀类药物治疗的情况。在休息5分钟后，使用自动数字血压监测仪测量血压，受试者则处于坐姿。当甘油三酯小于4.0mmol/L时，用Friedewald方程（总胆固醇-HDL-甘油三酯/2·2）计算mmol/L中的LDL，否则直接测定LDL。医院测定法测定总胆固醇、HDL、甘油三酯和直接LDL。在研究期间，采用了类似的生物标志物试验；所有试验均进行每日内部控制，以确保印模和每月外部控制的准确性。记录了所有动脉粥样硬化性心血管疾病事件的结果。心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病事件是通过与丹麦国家患者登记册。动脉粥样硬化性心血管疾病包括心肌梗死、致命性冠心病，非致命性或致命性缺血性中风。可能的中风事件（在住院患者中）通过ICD-10代码I60、I61、I63、I64和G45进行识别。使用Cox比例风险模型评估了LDL升高与心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病风险之间的关系。危险比（HR）首先根据年龄（连续）和性别进行调整，然后在多变量分析中对吸烟状况、HDL（连续）、体重指数（连续）、高血压和估计肾小球滤过值（连续）进行调整。
我们估计了5年内用中等强度他汀类药物预防终点事件所需的治疗（NNT）的数量。对于这些计算，我们假设在没有动脉粥样硬化性心血管疾病的个体中，LDL每降低1.0mmol/L，心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病的相对风险分别降低30%和22%。中等强度的他汀类药物治疗预计能使LDL降低约30%。在这些分析中，我们首先使用Kaplan-Meier分析，按年龄组评估了5年内的总事件数。理论上，根据5岁组的潜在事件数，将他汀类药物治疗的总事件数除以他汀类药物治疗的总事件数。5年内的NNT估计为5年事件率的绝对风险差的倒数（例如，5年内预防的/2事件=50）。
结果
从年11月25日到年2月17日，共有名年龄在20-岁之间的人被纳入CGPS，这些人在基线检查时没有动脉粥样硬化性心血管疾病或糖尿病，也没有服用维生素。总人口和各年龄组的基线特征见表1。人（3%）年龄在80-岁之间，人（12%）年龄在70-79岁之间，人（24%）年龄在60-69岁之间，人（27%）年龄在50-59岁之间，人（34%）年龄在20-49岁之间。平均7.7（标准差3.2）年（截至年12月7日）的随访中，人首次发生心肌梗死，人患有动脉粥样硬化性心血管疾病。
在总体人群和所有年龄组中，LDL分别与心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病的发生有关（图1）。总体人群中，LDL每增加1.0mmol/L，心肌梗死的风险就增加了（HR1?34，95%可信区间1?27–1?41），并且在所有年龄组，尤其是70-岁的人群中，心肌梗死的风险都会增加。所有年龄组的LDL每增加1.0mmol/L（HR1?16，95%可信区间1?12–1?21）也会增加动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。
名80-岁（占该年龄组人群的7%）的LDL含量为5.0mmol/L或更高（提示诊断为家族性高脂血症），人（7%）年龄在70-79岁，（9%）在60-69岁，（8%）在50-59岁，（4%）在20-49岁（表2）。在80-岁的个体和其他年龄组中，5.0mmol/L或更高的LDL胆固醇与低于3.0mmol/L的LDL胆固醇相比，与心肌梗死（HR2.99，95%CI1.71-5.23）和动脉粥样硬化性心血管疾病（1.90，1.27-2.83）的风险相关（表2）。
心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病的发生率随着LDL水平的升高和年龄的增加而增加（图2）。最高的事件发生率记录在80-岁，LDL胆固醇为5.0mmol/L或更高的人群中，心肌梗死（每0人/年发生13.2例）和动脉粥样硬化性心血管疾病（每0人/年发生37.1起；图2）。在LDL为5.0mmol/L或更高的个体中，80-岁人群的心肌梗死事件发病率是20-69岁人群的近4倍（多变量校正后危险比为3.7，95%CI为1.6-8.8）。
LDL胆固醇每增加1.0mmol/L，每0人-年心肌梗死事件数：80-岁为2.5，70-79岁为1.3，60-69岁为0.7，50-59岁为0.5，20-49岁为0.6（图3）。每增加1.0mmol/L低密度脂蛋白胆固醇每增加1.0mmol/L，每0人-年发生动脉粥样硬化性心血管疾病事件：80-岁为4.0，70-79岁为1.5，60-69岁为0.7，50-59岁为0.5，20-49岁为0.6（图3）。
为了评估五个不同年龄组降低LDL胆固醇的潜在影响，我们计算了5年内的NNT，以防止发生终点事件时使用中等强度他汀治疗，假设心肌梗死的相对风险降低30%，动脉粥样硬化性心血管疾病事件相对风险降低22%，每1.0mmol/LLDL胆固醇降低。预防1例心肌梗死的5年内，80-岁的人的NNT为80例，70-79岁者例，60-69岁者为例，50-59岁者为例，20-49岁者为例。预防一次动脉粥样硬化性心血管疾病的5年内，预防动脉粥样硬化性心血管疾病的NNT为42例，80-岁的个体为42例，70-79岁的为88例，60-69岁的为例，50-59岁的为例，20-49岁的为例（图4）。当分析仅限于那些满足欧洲或美国标准的40-75岁他汀治疗的人，但适用于所有年龄组时，也发现了类似的结果（图4）。
表1:在哥本哈根一般人口研究中，总体人口和按年龄组分层的基线特征
图1:哥本哈根普通人群研究中LDL升高1.0mmol/L与心肌梗死和发生ASCVD的关系
表2:哥本哈根普通人群研究中按年龄组分层的LDL≥5.0mmol/Lvs3.0mmol/L与心肌梗死和ASCVD发生的关系
图2:根据哥本哈根普通人群研究中的低密度脂蛋白胆固醇基线水平和年龄，每0人-年心肌梗死和ASCVD的事件率
图3:在哥本哈根普通人群研究中，每增加1.0mmol/LLDL胆固醇水平的心肌梗死和ASCVD事件发生率
图4:用中等强度他汀类药物预防心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病事件需要服用5年
我们在当代一级预防队列研究中发现，与20-69岁人群相比，70-岁人群中LDL升高与心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病的绝对风险显著增加相关。70-岁的人在5年内预防一次事件的NNT估计值最低。这些有力的发现是新颖的。历史研究的结果表明，在70岁以上的人群中，LDL胆固醇水平升高与心肌梗死风险增加无关。这一观点可能是基于对适者生存的误解，70岁之前没有发生过血管事件的人更健康从而降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。相反，鉴于心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病的风险一直持续到70岁以上的年龄组，这个问题以前很可能是在预期寿命增加的人群中证据不足。
在名欧洲白人血统的当代一级预防队列研究，我们对70-岁人群中LDL胆固醇升高与心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病的关系提供了最新的见解，LDL升高的预测值一直存在争议。事实上，加拿大、欧洲、英国和美国的指南主要建议40-75岁人群使用他汀类药物降低胆固醇。除了70-岁人群中5年内最高的绝对风险和最低的NNT外，我们还发现，在70-岁和50-69岁的人群中，低密度脂蛋白胆固醇升高和较低的人群发生心肌梗死的相对风险相似，而在20-49岁的人群中，相对风险最高。先前的研究表明，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高与心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病风险的相关性随着年龄的增加而显著降低。
先前的研究表明，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高与心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病风险的相关性随着年龄的增加而显著降低。例如，在对从年代到年代的61项前瞻性队列研究进行的前瞻性研究的荟萃分析中，总胆固醇高出1.0mmol/L与缺血性心脏病的死亡率相关，50岁以下人群死亡率为55%，50-59岁人群为42%，60-69岁人群为28%，70-79岁年龄段为18%，80岁以上人群为15%。在其他研究中，胆固醇升高与缺血性心脏病风险之间的联系甚至在70岁以上的人中消失了。例如，Gr?nsbo和colleagues7从Malm?PreventiveProject（-年招募参与者）报告说，总胆固醇升高只与70岁以下个体心肌梗死风险增加有关。同样，Iversen等人从哥本哈根城市心脏研究（-年招募参与者）报告说，随着年龄的增长，胆固醇高与缺血性心脏病风险的关联性依次下降。在70-80岁的人群中，只有总胆固醇高于8.0mmol/L与风险增加相关，而在80岁以上的人群中，没有发现与风险相关。相比之下，在我们当代的人群中，70-岁的人群中，随着低密度脂蛋白胆固醇水平的升高，心肌梗死的绝对风险要比20-69岁的人群高得多。
大多数先前研究胆固醇升高与缺血性心脏病风险的关系，都是基于几十年前登记的患者队列，那时动脉粥样硬化性心血管疾病和其他慢性疾病的预防和治疗与当代的实践大相径庭。从那时起，许多高收入国家的预期寿命都在增加，而65岁以上的人口比例更大。目前，在大多数高收入国家，预期寿命超过80岁，许多达到80岁的人也将活到90岁。除了预期寿命增加外，有证据表明，随着发病率的下降，老年人变得更健康，即由于疾病发病推迟，老年人与致残性共病的寿命缩短。这些有利的变化可以解释为什么高密度脂蛋白胆固醇与70-岁人群心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加相关，但在历史上没有。
尽管我们观察到20-49岁人群中LDL升高导致心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病的相对风险最高，但根据之前的研究结果，70-岁人群中相应的绝对风险要高得多。例如，在低密度脂蛋白胆固醇为5.0mmol/L或更高的人群中，80-岁人群的绝对事件发生率是20-69岁人群的4倍。因此，与年轻人相比，70-岁的人从低密度脂蛋白胆固醇降低中获得的5年益处可能要大得多。一般认为胆固醇含量对老年人心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病的危险性远不如年轻人重要，这可能是70岁以上没有已知动脉粥样硬化性心血管疾病患者他汀类药物使用量下降的原因之一。
此外，由于没有直接的临床试验证据表明他汀类药物对75岁以上的人有效，加拿大、欧洲和美国的几乎所有一级预防指南都没有对这个年龄段的人提供强有力的他汀类药物推荐，唯一的例外是英国国家健康和护理卓越研究所的指导方针，其中包括强烈建议84岁之前服用他汀类药物。然而，值得注意的是，70岁以上人群发生心肌梗死的比例在过去20-30年中有所增加。因此，