有这样的例子，父母都非常健康长寿，但其中的一个子女却在相对年轻的时候就发生了心血管疾病。或者是祖父母那一辈有过心血管病史，好像隔代遗传到了自己这一辈。一般来说，如果父母中的一方很年轻时就发生过心脑血管疾病，子女的风险也会增高；如果父母都不曾被诊断过心脑血管疾病，子女的风险也会相应降低。但是这里说的是相对风险，具体对每一个体来说，绝对风险是由父母那儿遗传来的确切基因组合决定的。
曾有一名十四岁就发生脑卒中的少年，他从母亲处遗传了会造成高胆固醇血症的LDLR致病突变和APOE4变异，又从父亲处遗传了造成高Lp(a)的LPA短型变异。这种最差组合让这名少年的血液中除了低密度胆固醇LDL-C极高外同时Lp(a)也非常高，这两个血液指标分别是独立的也是最大的两个促使动脉粥样硬化形成的原因。然而，这位少年的父母本人都没有心脑血管病症状。基因检测发现，母亲虽然携带着与儿子相同的LDLR致病突变和APOE4变异，但她的LDL-C只是中等程度增高，原因是这位母亲是APOE2/E4杂合子，APOE2变异可以显著降低胆固醇和Lp(a)，而APOE4变异会增加;同时这位母亲还携带会降低胆固醇的ANGPT3基因变异，但是这两个有保护性的基因变异恰好没有遗传给儿子。父亲那边也携带着与儿子同样的会造成Lp(a)升高的短型LPA变异，但父亲是APOE2/E3杂合子，APOE2变异会使胆固醇和Lp(a)都降低，这个有保护作用的APOE2变异也恰好没有遗传给儿子；儿子刚好从父母那儿遗传到了最坏的基因组合。心血管疾病属于复杂型多基因疾病，这类疾病的遗传成份复杂，由多个遗传因子相互作用而决定，同时饮食营养，生活习惯，体育锻炼等会与遗传因素相互作用而改变得病风险。多基因疾病不属于经典的遗传病，很难用单个基因的突变来解释得病的风险。
例如，有的人恰好幸运，遗传了父母基因的最佳组合，即便有心脑血管疾病家族史，自己可能完全没事；而有的人刚好倒霉，遗传了父母基因的最差组合，即便父母从来没有心脑血管病史，自己也可能才人到中年就发生心血管病事件。
作为中国人，我们的父母辈曾经很长时间生活在食品缺乏的环境里，一生中大鱼大肉吃得较少，而青菜豆腐稀饭吃更多，在这样的饮食环境下，他们的血脂血压和血糖总体比我们这一辈人低，因此患心血管疾病的年龄也可能会向后推迟几年。
坏基因组合，好基因组合
最常见的最差基因组合应该是家族性高胆固醇血症LDLR突变+LPA短型变异。大约1/的人携带有家族性高胆固醇血症基因突变，这些人发生心血管事件的几率大约是没有携带突变者的13-20倍，如果这些人同时还携带LPA短型变异，那么发生心血管病事件的几率会在原来基础上再增加二倍，同时发病时间还会再提早4-5年。
LPA短型变异很常见，大约20%的白人，30%的非洲人和6%的亚洲人携带LPA短型变异。只要携带一条LPA短型变异，就会使血液中Lp(a)升高。
家族性高胆固醇血症基因突变与胆固醇反转运通道上的任何基因突变组合在一起，也会进一步增加心脑血管病的发病几率同时使发病年龄提前。但是没有LPA短型变异那么常见。
隐型杀手
LPA短型变异与SCARB1失活变异的组合也是很坏的组合。SCARB1又称为清道夫受体，负责胆固醇反转运的最后一步，吸收由HDL收集来的胆固醇HDL-C。某些SCARB1基因变异会造成胆固醇反转运通道受阻，结果血液中HDL-C水平会显著升高，同时伴随心血管病风险也增加。
有研究发现，SCARB1至少部分参与Lp(a)的清除，如果SCARB1失活，血液中的Lp(a)会进一步升高。因为常规体检中并不检测Lp(a)，Lp(a)升高只会表现为中轻度LDL-C升高，而SCARB1失活会表现为HDL-C升高，因此有这种基因组合的人，血脂检查报告完全看不到问题。
一般情况下我们会认为HDL-C越高越好，很难会想到HDL-C高有可能是胆固醇反转进通道出了问题。由于Lp(a)升高造成的LDL-C中轻度升高也不太会引起注意。如果没有发生心脑血管病事件，完全没有人会想到有一份看起来好的血脂检查报告的人其实有很高风险。
好基因组合
与心血管病风险相关的好几个基因都与长寿有关。最常见的是APOE2变异，亚洲人中大概20%的人携带这个变异。有单个拷贝APOE2变异的人的最大特征是血液中胆固醇水平较低，同时APOE2也会降低血液中Lp(a)水平，高胆固醇和高Lp(a)是两个最大的心血管疾病风险，因此可见遗传到APOE2变异的双重好处。
另外与APOE4相反，APOE2变异也降低老年痴呆风险。但并不是APOE2变异越多越好，有两个拷贝APOE2/E2变异的人有20-50%风险会患上三型高血脂症，表现为甘油三脂严重升高，总胆固醇升高，LDL-C正常或微弱升高，心血管病风险增加5-10倍。不过有APOE2/E2的人数很少，在人群中不大于1%。
基因组合的不同再加上饮食营养和生活方式的参与，有的人早到20多岁的年龄就可能发生第一次心血管病事件，有的人可能晚到多岁才出问题，而我们中的大多数人则在他们之间。
基因和家族性高胆固醇症
家族性高胆固醇血症(familahypercholesterolemia，FH)是目前研究得最多，致病机理最清楚，与心血管病相关性最强的遗传病。主要症状为血液中低密度胆固醇（LDL-C）浓度很高，而且是从年轻的时候就开始高。LDL-C就是我们常说的”坏胆固醇”。在没有使用降血脂药物情况下，LDL-C超过mg/dL（4.9mmol/L)，并且有心血管疾病家族史，就被临床诊断为FH。
基因检测是确诊FH的*金标准。如果FH没有被早期诊断和治疗，男性在55岁以前，女性在60岁以前发生心肌梗塞或者脑卒中的几率比一般人高10-20倍。即使在医疗发达的美国，90%以上的FH仍然没有被诊断和治疗。绝大多数FH是在心肌梗塞事件发生后才被诊断。
家族性高胆固醇血症分为单基因型和多基因型。单基因FH是指一个基因的突变就足以导致疾病症状。单基因FH被认为是显性遗传，也就是说只需要携带一个拷贝的致病突变，就会出现高胆固醇。父母双方中只要一方有单基因FH，子女就有50%的机率遗传到这种病。绝大多数单基因FH由三个基因造成，最常见的是LDLR基因突变。
在FH中，有些患者同时携带两个拷贝致病突变，这些患者的胆固醇浓度会非常非常高，如果没有被及时诊断和采取积极的降胆固醇治疗，可能在二十几岁的年龄就会发生缺血性脑卒中或心肌梗塞。
LDLR是在肝脏和其他需要胆固醇的组织上表达的一种LDL脂蛋白受体，主要功能是与血液中运载胆固醇的低密度脂蛋白微粒LDL结合，通过受体介导的细胞内吞机制，将胆固醇转运进入肝脏和目标组织。
LDLR是一个特别容易发生突变的基因，已经在人群中检测到超过1种突变，其中有些突变是致病的，会使LDLR转运胆固醇的功能全部或部分丧失，因此造成不同程度的高胆固醇。
除了点突变外，LDLR基因大片断删除或插入也比较常见，这些突变造成的LDL-C升高也是往往更加严重。
APOB基因变异导致的FH症状较轻。只有很少几个APOB基因上的突变会导致FH,这些突变都发生在受体结合区域,会减慢LDL微粒被肝脏回收。APOB基因上的大多数变异并不导致FH,相反，这些变异导致低血脂症。
Lp(a)的故事
它是LDL脂蛋白微粒的一个亚型，它不像普通的LDL会被肝细胞上的LDLR受体结合并转运进入肝脏被清除，所以降胆固醇他汀类药不能降在Lp(a)里的这部分胆固醇。更重要的是它比普通的LDL更容易粘附到血管壁损伤处，升高危害更大。
Lp(a)微粒上的脂蛋白a肽链由LPA基因编码。LPA是一个在进化树上很晚才出现的基因，这个基因仅仅出现在人类和人类的祖先灵长类以及其他很少几种动物中，而且LPA基因的出现与失去合成维生素C基因的物种相重合。
据此大科学家鲍林曾经提出一个关于心血管病起源的进化假说：人类因为在进化过程中失去了自主合成维生素C的酶，假如冰川时期长期没有新鲜植物和水果吃，灵长类动物就会因为缺乏维生素C得坏血病死亡；在这时刻，可能是一次偶然的DNA复制错误，PLG基因的部分片断被插入到染色体中形成了LPA基因。
LPA基因编码的脂蛋白a一边能与血液中的LDL微粒通过二硫键结合，也能与血管破损处暴露出来的赖胺酸结合，将血液中的胆固醇粘附到血管壁的破损处，起到修补血管壁防止出血的作用。间接拯救了灵长类动物在冰川世纪没有因为出血死光，但是增加了动脉粥样硬化的风险。
Lp(a)的真实生理功能并不清楚，人和人之间Lp(a)浓度差距可以高达千倍，在有些人身上几乎检测不到，这暗示着我们的身体可能完成不需要Lp(a)的功能，至少是在现在人类生活的环境下。也从另一个侧面说明了LPA基因的产生只是进化过程中生物面对一种特殊生活环境的选择（例如冰川纪缺乏维生素C)，这种特殊生活环境消失后，LPA基因真正用途也就不被需要了。
有一项日本的研究发现，Lp(a)特别低的人得脑溢血的风险会增加。我们前面讲过亚洲人群有LPA短型的人比欧美人群要少得多，而且有LPA长型的人要多得多，这就是说亚洲人群Lp(a)的浓度相对比欧美人要低。有一个事实很值得注意，亚洲人脑溢血的发病率大约是欧美人的4倍，Lp(a)低很有可能是一个原因。
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