摘要
目前的临床实践指南建议，除非符合早期筛查标准，否则应在10岁或12岁以后开始对家庭成员进行肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy,HCM）筛查。那么，目前的筛查指南是否遗漏了早发性疾病？相关研究结果表明，三分之一不符合目前早期筛查标准的儿童患有肥厚型心肌病(表型阳性)。MYH7和MYBC3基因突变阳性的患者发生早期HCM和心血管不良事件的风险最高，需要进行早期干预。因此，应考虑对较年轻的家庭成员进行早期临床和基因筛查，以确定需要更密切监测和干预的群体。
背景
美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）的共识指南建议，对肥厚型心肌病（HCM）先证者的一级亲属，应从12岁开始进行家庭筛查。早期筛查仅适用于有早期生长突增、家族心源性猝死(suddencardiacdeath,SCD)病史和参加竞技体育活动的病例[I类建议，证据水平(LOE)-C]。欧洲心脏病学会（ESC）建议从10岁开始进行临床和/或基因筛查(IIa,LOE-C)，早期筛查主要适用于有恶性早发性疾病、有心脏症状或需要体力劳动的家庭成员(IIb,LOE-C)。此外，对那些通常无法用语言清楚描述心绞痛、心悸或运动不耐受等症状的儿童来说，依赖症状来判断是否应进行筛查具有挑战性。将10-12岁作为筛查的最低年龄限制，会有遗漏早发疾病的风险。
研究目的和方法
Lafreniere-RoulaM等年5月发表于EurHeartJ的研究性文章探讨了肥厚型心肌病家庭成员的筛查起始时间，主要目的是评估目前的筛查指南是否遗漏了早发疾病，从而影响对不良后果的预防所该采取的及时干预措施。该研究是单中心回顾性队列研究，以年至年之间接受超声心动图检查的18岁以下原发性HCM儿童为研究对象，对病历资料进行回顾性分析，包括人口统计资料、家族史、基线临床特征、症状、系列超声心动图数据、Holter结果、基因检测结果和临床结果。研究评估了不符合早期筛查标准或SCD家族史的儿童中表型阳性和/或经历主要不良心血管事件的比例。
研究结果
1）
基线特征
共有名（来自个家庭）18岁以下的亲属符合超声心动图筛查标准。每个家庭接受筛查的高危儿童中位数为2(范围为1-6)(因杂音而筛查的儿童除外)。共有人(63.2%)在10岁前接受筛查，其中52例(9.9%)在首次评估时表型阳性（phenotype-positive），另外28例(5.4%)在随访时表型阳性。约例(37.8%)有SCD家族史，只有6名儿童(1.1%)在首次筛查时出现症状。共有个家庭为基因型阳性（genotype-positive），其中名患儿接受了临床基因检测，86例(71.7%)为基因型阳性(95个家庭拒绝接受基因检测)。MYH7和MYBPC3基因变异占基因型阳性病例的60%以上。肥厚型心肌病发病中位年龄为8.9岁(4.7-13.4岁)。10岁时无HCM阳性表型的发生率为91.0%(88.0-93.8)，无中重度心肌肥厚（IVSz评分5）的发生率为95.2%(92.8-96.8)。在80例表型阳性的患儿中，42例(52.5%)在10岁前即呈现表型阳性。
2）
早期筛查标准
总的来说，名（38.4%）儿童符合基于SCD症状或家族史的早期筛查标准。然而，在42名10岁之前的HCM患儿中，只有29名（69%）符合HCM的早期筛查标准。这29例受试者包括2例有HCM症状，28例有SCD家族史（1例重叠病例）。符合筛查条件的受试者10岁时无HCM的比例为84.3%（77.8–89.0），而不符合早期筛查条件的受试者10岁时无HCM的比例为94.9%（91.6–96.9）（p=0.）。此外，在10岁之前出现主要心血管不良事件的7名儿童中，有1名（11.1%）不符合HCM的早期筛查标准。该患儿有MYH7阳性变异的HCM，并接受了ICD（埋藏式心律转复除颤器）植入以预防严重的室间隔肥厚和运动时的异常血压反应。
3）
早期HCM和MaCEs的相关因素
与早期肥厚型心肌病和主要心脏事件相关的因素：在多变量Cox回归分析中，男性性别、SCD/ICD家族史、儿童或家庭中MYH7或MYBPC3基因的P/LP变异都与早期HCM的发生相关。SCD家族史（25岁以前发生），筛查时出现的HCM症状，MYH7或MYBPC3基因的P/LP变异与早期主要心脏事件（Majorcardiacevents,MaCEs）的发生有关。
讨论
该研究有几个重要发现。首先，9.9%的接受HCM筛查的儿童在第一次评估时已经出现阳性表型，出现MaCES的中位随访时间在HCM发病后1.5（0.5-4.1）年。52.5%的HCM患儿在10岁前出现阳性表型，41%的患儿在10岁前出现MaCES。短期大量出现MaCEs的现象表明，许多儿童在筛查时已经有明确的表型，后续病情进展很快。第二，三分之一的早期HCM病例不符合早期筛查的标准如无HCM症状或SCD家族史。临床数据的缺失使我们无法将家族中的早发HCM纳入筛查标准。虽然符合早期筛查标准的儿童不发生早期HCM和MACEs的可能性较低，但31%的早发HCM儿童可能因不符合早期筛查标准而被漏掉。第三，我们确定了男性、SCD家族史和MYH7或MYBPC3基因的P/LP变异是早发HCM和MACE的预测因素。几项已发表的研究证实了遗传因素与儿童和成人的HCM表型和临床结局之间的关系，解释了携带同一基因变异的家庭内部成员和不同家庭之间疾病发生的差异。
作为一种常染色体显性遗传病，来自HCM家族的每一个一级亲属，无论年龄大小，都有50%的机会遗传该疾病。然而，以往基于少量儿童和青春期前儿童的研究认为，大多数HCM直到青春期或成年后才会出现。基于此类研究得出的临床实践指南关于HCM的家庭成员筛查应从何时开始尚存在差异。我们的研究结果表明，儿童和青春期前儿童的患病率并不低于青春期儿童。在个接受系列评估家庭的1名年龄18岁的儿童中，72%的诊断发生在青春期前，超过三分之一的患者需要在18岁之前接受医疗、手术或器械治疗。他们的结论是，儿童期发生的家族性HCM的表型是多种多样的，包括严重的疾病，这表明临床筛查应该在更年轻的时候开始。
总结
在有更好的经验证的早期发病预测模型可用之前，临床和基因筛查不应推迟至10或12岁，有研究显示，只要有效应对早期筛查的阳性结果，基因型阳性的儿童和同龄人的生活质量没有差异。诚然，我们认识到早期筛查是有成本的，然而，即使不良事件的发生率很低，漏诊导致的年轻生命的损失（可预防的）也会给家庭和社会带来更为巨大的代价(情感和经济上的)。因此，应考虑对较年轻的家庭成员进行早期临床和基因筛查，以确定需要更密切监测和干预的群体。
参考
文献
Lafreniere-RoulaM,etal.Familyscreeningforhypertrophiccardiomyopathy:Isittimetochangepracticeguidelines?EuropeanHeartJournal()0,1–10.doi:10./eurheartj/ehz.
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇