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替罗非班对未行早期再灌注治疗急性ST段抬高型心肌梗死患者的疗效作者：张大鹏王乐丰王红石徐立李惟铭倪祝华夏昆刘宇杨新春
文章来源：中华内科杂志,,55(04)
摘要1目的
探讨对于未行早期再灌注治疗的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者应用替罗非班的有效性和安全性。
2方法
选择例未行早期再灌注治疗的STEMI患者，随机分为替罗非班组(治疗组，78例)与非替罗非班组(对照组，75例)，在发病第5～10日行冠状动脉造影检查，必要时进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)干预。观察两组靶血管开通率[心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流]、出血并发症以及30d内临床事件的差异。
3结果
术前TIMI3级替罗非班组47例(60.3%)，对照组48例(64.0%)，P＝0.63；靶病变处高血栓负荷替罗非班组18例(23.1%)，对照组20例(26.7%)，P＝0.61；PCI术后TIMI血流3级比例替罗非班组%(70/70)，对照组97.1%(66/68)，差异无统计学意义(P＝0.09)。替罗非班组PCI术后心肌组织水平灌注不良的发生率低于对照组(1.4%比8.8%，P＝0.04)。替罗非班组与对照组30d内主要心血管事件(MACE)发生分别为3例与2例(3.8%与2.7%，P＝0.68)，差异无统计学意义，两组30d内轻度出血(5例比4例，P＝0.78)、大出血(2例比1例，P＝0.58)，以及重度血小板减少症发生(2例与0例，P＝0.10)差异均无统计学意义。
4结论
对于未行早期再灌注治疗的STEMI患者，替罗非班虽未明显增加出血并发症，但亦不能改善靶血管的开通率，只可能进一步提高择期PCI治疗后的心肌组织灌注。
近年来，急性心肌梗死治疗领域的临床研究和循证医学证据越来越丰富，指南推陈出新，对于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者强调尽早进行再灌注治疗，对于延迟就医或发病超过24h、有症状的STEMI患者，亦建议早期介入性诊治。但实际临床实践与指南建议仍然存在很大差距。国外报道多达40%的STEMI患者就诊时其发病已经超过12h或已无胸痛症状而错过最佳再灌注治疗时机(医院条件限制、患者意愿等个人问题、存在禁忌证、其他原因等)，尤其是女性、老年或糖尿病患者[1]，国内比例更高；即便在发病12h以内的患者，仅有30%～50%的患者接受再灌注治疗，国内比例则更低。对于因为种种原因未行早期再灌注治疗的STEMI患者，其最佳抗栓治疗方案如何鲜有指南或专家共识提供建议，亦极少有相关临床试验报道。我们进行这项多中心、随机、对照研究，旨在探讨该类患者静脉替罗非班应用的有效性和安全性。资料与方法1研究对象自年3月至年3月，在8个医学中心连续入选急性STEMI未行早期再灌注治疗的患者，所有患者年龄≥18岁且≤75岁，除外出血倾向及出血史(包括出血性卒中)，无已知的肝肾功能受损，无血小板减少(血小板计数×/L)，以及入院时血压≥/mmHg(1mmHg＝0.kPa)者，急性心肌梗死的诊断均根据典型的胸痛症状、心电图ST-T的动态演变以及心肌酶的动态演变确诊。
STEMI患者均为发病12～72h就医而错过早期再灌注治疗时机者，或虽然发病12h内，但未接受早期再灌注治疗者(患者经济、意愿等个人问题)。本研究经首都医科医院医学伦理委员会审批通过(批准号：-药-7)。
2治疗方案所有患者住院后均签署知情同意书，随机数字表法分为替罗非班组(治疗组)与非替罗非班组(对照组)。
所有患者入院后均收入冠心病监护室监护治疗，给予阿司匹林mg、氯吡格雷mg负荷量，之后阿司匹林mg，1次/d，氯吡格雷75mg，1次/d，皮下注射低分子肝素每12小时1次，5～7d。在发病第5～10日行冠状动脉(冠脉)造影检查，必要时进行经皮冠脉介入治疗(PCI)干预。
治疗组在上述给药基础上给予替罗非班(商品名欣维宁，武汉远大制药集团公司)负荷量20μg/kg静脉注射3min，维持量0.15μg·kg－1·min－1静脉滴注48h，出现严重出血并发症时需停止继续应用替罗非班。所有患者均按指南要求严格进行二级预防治疗。
3观察内容与随访1．有效性观察
记录择期冠脉造影时梗死相关血管的心肌梗死溶栓治疗(TIMI)分级，如该患者需要PCI干预，则记录PCI后梗死相关血管的TIMI分级以及TIMI心肌灌注(TIMImyocardialperfusion，TMP)分级[2]。为了能够充分评估TMP分级，冠脉造影时需给予足够曝光时间，至少在造影剂到达远端血管末梢后延长3～5个心动周期(心率60～80次/min时)。冠脉造影或PCI干预后需保留光盘资料由专人阅片分析。
TMP分级[2]：利用造影剂能否充盈心肌微循环和由微循环排空以及充盈和排空的速度来评估心肌水平的灌注状态。TMP分级分为4级：0级指无心肌充盈显影，也无排空；1级指心肌缓慢充盈显影而无排空，直到下一次造影时(约30s)造影剂仍然滞留；2级指心肌充盈显影和排空均缓慢，造影剂滞留时间稍长(3个心动周期)；3级指心肌充盈显影和排空均正常。TMP分级小于3级定义心肌组织水平灌注不良。
院内及出院后1个月内的主要心脏不良事件(MACE)包括死亡、非致命性再梗死以及靶病变再血管化治疗(TLR)。出院后随访方式为门诊复诊以及电话询问。
2．安全性观察
院内出血并发症，采用TIMI出血分级标准[3]。大出血：血红蛋白下降超过50g/L或压积下降超过15%[已知或未知出血部位，不伴随冠脉旁路移植术(CABG)]、颅内出血、器官自发出血(消化道或泌尿道)或非自发出血(血管穿刺引起或胃肠道插管)、心包填塞。轻度出血：肉眼可见的自发血尿、呕血或咯血，血红蛋白下降小于30g/L，已知部位出血血红蛋白下降超过30g/L而小于50g/L或压积下降超过10%小于15%，未知部位出血血红蛋白下降超过40g/L而小于50g/L或压积下降超过12%而小于15%。无显著意义出血并发症：未达到上述标准的出血并发症。
血小板降低程度：替罗非班应用48h内，血小板计数×/L定义为轻度血小板减少症，50×/L为重度血小板减少症，20×/L为极重度血小板减少症。
4统计学处理应用SPSS10.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。以P0.05作为差异具有统计学意义。
结果1基本临床情况8个中心共入选例患者，剔除资料不完整者后共有例有效病例，其中治疗组78例，对照组75例，两组性别、心肌梗死部位、糖尿病、高血压、高脂血症患病率、早发冠心病家族史、吸烟率以及入院时血压、心率、血糖、血脂、血肌酐、血红蛋白、血小板、白细胞、基线射血分数(EF)值等差异均无统计学意义(表1)。随访期间无一例失访。
表1
替罗非班治疗组与对照组基线临床资料比较
2冠脉造影及介入治疗情况注：CK-MB为肌酸激酶同工酶；cTnI为心肌肌钙蛋白I；1mmHg＝0.kPa所有患者在发病第5～10天行冠脉造影检查，治疗组与对照组中位数分别为8d与7d(P＝0.74)。共例患者接受了PCI治疗(两组分别为70例与68例，P＝0.85)，未发生与介入治疗有关的并发症。5例患者因靶病变狭窄程度小于50%未行PCI干预(治疗组3例，对照组2例，P＝0.68)，2例患者拒绝PCI治疗(治疗组2例，对照组0例，P＝0.10)，8例患者因三支弥漫性复杂病变而建议择期CABG(治疗组3例，对照组5例，P＝0.43)。冠脉造影及介入治疗情况见表2。
可见，应用替罗非班后并未增加PCI术前的TIMI血流3级比率，亦未减少靶病变处高血栓负荷的比率，PCI术后TIMI血流3级比率两组差异亦无统计学意义，但是PCI术后心肌组织水平灌注不良的发生率在治疗组明显减少(1.4%比8.8%，P＝0.04)。对照组中有2例患者在PCI后出现了慢血流(TIMI≤2级)，术中补救性应用了替罗非班。
表2
替罗非班治疗组与对照组冠脉造影及PCI干预结果比较
注：冠脉为冠状动脉；PCI为经皮冠脉介入治疗；LAD为左前降支；LCX为左回旋支；RCA为右冠脉；TIMI为心肌梗死溶栓治疗；TMP为TIMI心肌灌注；a行PCI的例数治疗组70例，对照组68例
3住院期间及随访期间临床预后情况(表3)表3
替罗非班治疗组与对照组临床预后比较
治疗组住院及1个月随访期间发生MACE3例，分别为院内心脏破裂死亡、心源性休克后合并多脏器功能不全、出院后再发心肌梗死(为出院第22天出现胸痛再发入院，查心肌酶再次升高，考虑为非STEMI，但未行冠脉造影检查，根据美国学术研究联合会定义，考虑为很可能支架内血栓形成)；
对照组住院及1个月随访期间发生MACE2例，1例为院内脑出血死亡，1例为顽固性心功能不全泵衰竭死亡；两组差异无统计学意义(3.8%与2.7%，P＝0.68)。另外，治疗组与对照组的平均住院日、出院前的心脏射血分数差异均无统计学意义。注：EF为射血分数；TLR为靶病变再血管化治疗；MACE为主要心脏不良事件
4两组出血并发症发生情况治疗组与对照组住院及1个月随访期间轻度出血事件分别为5例与4例(P＝0.78)，大出血事件分别为2例(均为PCI后发生上消化道出血)与1例(为PCI后脑出血死亡)，P＝0.58，小于50×/L的重度血小板减少症在两组分别为2例(1例为应用替罗非班12h后发生而停用替罗非班)与0例(P＝0.10)，差异均未达到统计学意义。
讨论目前急性心肌梗死的治疗中，临床实践与指南建议仍然存在很大差距。中国国家PCI网络注册—年数据显示，我国每年新发心肌梗死50万～60万例，而接受急诊PCI救治的人数仅占5%。STEMI救治时间的延误较欧美国家严重，主要系因区域性转运网络能力、费用、患者观念及医生水平等因素的限制导致，并且这些患者的抗栓治疗亦亟待规范。根据年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》，在有效的双联抗血小板及抗凝治疗情况下，不推荐STEMI患者造影前常规应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂[4]；但这仅是对能够接受及时再灌注治疗的患者而言。
由于就诊延迟、医院条件限制(未开展急诊PCI)、患者意愿等个人问题、存在禁忌证或种种其他原因等，目前国内尤其基层单位存在不少未接受及时再灌注治疗的STEMI患者，对这些患者的最佳抗栓治疗方案如何鲜有指南或专家共识提供建议，亦极少有相关临床试验报道。而理论上，由于缺血预适应、梗死相关血管(IRA)的间断自溶再通与再闭塞、IRA的残余血流以及侧支循环的存在，对于未行早期再灌注治疗的STEMI患者，应用替罗非班能否提高或改善梗死相关血管的医院