心血管疾病（CVD）和慢性肾病（CKD）的临床发病率高，两者间彼此促进、相互加重，最终导致患者的死亡。该两种疾病具有一大共同特点是激活人体的先天免疫系统，从而诱发白细胞介素IL-1α在非细菌性炎症的各种细胞类型中高度表达。近日，一项最新研究报告发布于Ciruculation，研究中通过临床试验与动物模型实验对IL-1α在急性心肌梗死（AMI）和CKD中的炎症介导作用进行了探索。结果提示IL-1α在单核细胞上的表达与AMI患者的不良预后相关，抑制IL-1α可能是一种有前途的抗炎治疗策略，这或将对未来的临床治疗产生重要影响。（点击文末“阅读原文”，下载本研究原文PDF）
研究背景
CKD患者发生心血管疾病的病理生理机制十分复杂，目前并不明确。人们普遍认为全身非细菌性炎症是普通人群、特别是CKD患者发生心血管疾病CVD的一个关键驱动因素。白细胞与炎症内皮细胞的粘附、以及炎症细胞浸润过程是动脉粥样硬化性心脏病的发病机制中至关重要的第一步，这是由内皮细胞表面表达的细胞粘附分子所介导的。其通过肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激内皮，促进内皮细胞表达血管细胞粘附分子-1（VascularCellAdhesionMolecule-1,VCAM-1），从而介导单核细胞的粘附。
研究方法该项探索性临床研究旨在探讨IL-1α作为白细胞-内皮细胞黏附和介导炎症的中枢调节因子在心肾疾病中的作用。研究中，建立了多个心血管疾病和肾损伤动物模型，并从中检测了IL-1α诱导的白细胞-内皮细胞粘附的相关性。此外，通过定量AMI患者和CKD患者单核细胞表面IL-1α的表达，确定其与动脉粥样硬化性CVD事件的相关性；进一步探索了IL-1α在Il1a-/-和Il1b-/-小鼠多种器官损伤模型中的炎症作用，并在离体实验中观察其在单核细胞和内皮细胞的潜在机制。
研究结果与健康对照组相比，AMI和CKD患者的单核细胞表面具有IL-1α高度表达。AMI和CKD患者单核细胞中具有较高的IL-1α表达与动脉粥样硬化性CVD事件的高风险相关，这反映了IL-1α因子与心血管疾病的临床相关性。
在小鼠模型实验中，通过活体显微镜检测发现介导白细胞-内皮粘附的物质是IL-1α，而非IL-1β。IL-1α促进体内炎症组织中巨噬细胞和中性粒细胞的积累，并进一步促进它们在血管损伤部位集聚。多重刺激下，如游离脂肪酸、草酸晶体等诱导IL-1α在单核细胞的表达和释放，然后通过IL-1受体-1介导其粘附到内皮上。此外，IL-1α促进VCAM-1在内皮细胞上的表达，从而促进白细胞的粘附。IL-1α诱导的一系列生理反应最终引发急性心肌梗死后的炎性损伤，而IL-1α的清除也可预防草酸或腺嘌呤为养料的实验小鼠AMI后的炎症损害，并阻止CKD病情的发展。
结论IL-1α在CVD和CKD中作为白细胞-内皮细胞黏附和炎症的关键介质，IL-1α介导AMI后心肌炎症并促进CKD。IL-1α在单核细胞上的表达与AMI患者的不良预后相关，抑制IL-1α可能是一种有前途的抗炎治疗策略。
探讨炎症可通过内源性因子（如修饰脂蛋白）激活先天免疫系统来介导，这导致了系统性炎症反应中由先天免疫效应细胞（如单核细胞和巨噬细胞）释放细胞因子。因此，白介素-1家族的细胞因子在炎症介导中发挥着极为重要的作用，家族中IL-1α与IL-1β两种序列同源性并不高，他们结合相同的受体复合物，具有类似的生物学活性，但在生物功能学上存在差别。IL-1β由NOD样受体蛋白-3（NLRP-3）炎性小体加工，目前已被证明能够诱发动脉粥样硬化性疾病的发展。近期研究发现载脂蛋白C3在人单核细胞中诱导NLRP3炎性小体的替代激活，导致体内血管和肾脏损伤。
虽然IL-1β在CVD中的作用已被广泛研究，但IL-1α在CVD疾病转归中的作用仍不清楚。IL-1α可以在细胞内检测到，它可作为转录因子，同时它也在细胞表面表达，此时是周围细胞的危险信号，科学家因此推测IL-1α在细胞间接触中具有重要作用。
该项研究的数据表明，游离脂肪酸可诱导巨噬细胞表达并释放IL-1α，IL-1α的减少降低了心肌或肾脏损伤后积累的中性粒细胞数量。凋亡的血管平滑肌细胞表达IL-1α，坏死的心肌细胞释放IL-1α，从而促进成纤维细胞的活化。此外，凋亡小体和中性粒细胞胞外杀菌网络（NeutrophilExtracellularTraps，NETs）通过依赖IL-1α的途径诱导内皮细胞炎症反应，使血小板携带IL-1α，进一步诱导黏附因子在脑血管上的表达，导致脑血管炎症和损伤。
研究结果表明，AMI患者单核细胞表面IL-1α因子的表达增高与心肌梗死和慢性肾病患者发生心血管事件相关；IL-1α本身作为粘附分子具有介导白细胞-内皮细胞粘附的重要作用，而IL-1α的清除可预防心肌梗死后的炎症损害并改善慢性肾病。因此，IL-1α是心肌梗死和慢性肾病中具有炎症介导作用的中枢调节因子，该研究发现或将对临床产生重要影响。从临床视角看，未来通过靶向治疗抑制IL-1α或可成为一种新的抗炎治疗方案，并改变心肌梗死患者和慢性肾病患者的临床治疗策略。
本文内容为《门诊》杂志原创内容转载须经授权并请注明出处。
Clinic門诊新视野｜《门诊》杂志官方