导语：数据显示，全球每年因心血管疾病（CVD）致死的人数约占每年总死亡人口数的三分之一。心肌梗死（MI）是世界范围内心血管疾病死亡和发病的主要原因，是当冠状动脉部分或完全阻塞时，流向心肌的血流被阻断，使部分心肌因严重的持久性缺血缺氧而发生局部坏死导致的临床综合征。
01心脏成纤维细胞起源于循环祖干细胞，为心脏提供支撑，作用比较大
1、成纤维细胞概述
心脏成纤维细胞是间充质来源的，它们在心脏发育过程中，大多数是由心外膜来源的细胞分化而来。主要位于室间隔和瓣膜的成纤维细胞亚群，是通过内皮-间充质转化从心内膜衍生而来的，而一小部分心脏成纤维细胞（主要见于右心房）来自神经嵴。
一些证据表明，心脏成纤维细胞起源于循环祖干细胞，这些干细胞在出生后被招募到心室心肌中。心脏成纤维细胞成股成片地分布在心脏肌肉纤维之间。它们通过维持心肌细胞的支架——细胞外基质的稳态来保持心脏的结构完整性。它们还对各种机械、电和生化刺激作出反应，对正常的心功能至关重要。
例如，心脏成纤维细胞分泌各种分泌因子调节心肌细胞、内皮细胞和免疫细胞的功能。成纤维细胞可以迅速感应其所处微环境的变化，并以不同的细胞表型参与心肌梗死后的三个不同但又重叠的时期（炎症期、增殖期和修复期）。
心肌梗死后，心肌成纤维细胞有多种来源，包括常驻心肌成纤维细胞、骨髓来源的祖细胞、心外膜细胞和内皮细胞。在梗死区域，心脏成纤维细胞通过增加了I型和III型胶原的合成，在梗死区域形成瘢痕组织，为心脏提供支撑。
成人心脏中，心肌成纤维细胞具有可塑性，对各种病理生理学做出相应调节反应。心肌梗死后，心肌成纤维细胞通过细胞基质蛋白的沉淀参与组织修复过程，并且还分泌大量的细胞因子、趋化因子和生长因子。
在心肌梗死后第2天，心肌梗死边缘区的成纤维细胞增殖并进入心肌梗死区；在心肌梗死后第3天到第4天，它们形成瘢痕以实现最大程度的扩散和分布。在心肌梗死区，活化的成纤维细胞或肌成纤维细胞的增殖持续2至3天，但在梗死边缘区的成纤维细胞的增殖持续时间则被提前抑制。
2、成纤维细胞转化
心肌梗死后，成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞的主要特征是具有收缩性，表达α-SMA和产生过量的细胞外基质蛋白。大量研究表明，心肌梗死后肌成纤维细胞分泌的大量结构基质蛋白，是心肌梗死后组织修复过程中细胞外基质蛋白的主要来源。肌成纤维细胞的各种标记物已被发现，但它们与其它细胞类型的标记物有重叠。
但是，单独或与成纤维细胞标志物结合使用α-SMA染色，是鉴定心肌组织中肌成纤维细胞的常用方法。心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化是一个复杂的过程，该过程由多种相互协作的信号介导。
其中转化生长因子-β（TGF-β）是该调控过程的关键蛋白。TGF-β超家族的成员是细胞分化、表型和功能的重要调节剂，并与许多疾病的发病机制有关。TGF-β超家族由33个成员组成，这些成员可细分为几个亚家族，包括TGF-β（β1、β2和β3）、激活素、骨形态发生蛋白、抑制素、生长分化因子等。
3、成纤维细胞与心肌梗死后组织修复
心脏细胞外基质由结构蛋白、基质细胞蛋白和黏附蛋白组成，他们不仅为心肌细胞提供结构框架，而且还参与生化信号传导。I型和III型胶原是心脏间质中的主要结构蛋白。胶原可以通过赖氨酰氧化酶或通过减少对晚期糖基化终产物形成的反应而进一步交联。健康的心脏中，胶原的稳态通过新胶原的合成和旧胶原的降解调节。
胶原被基质金属蛋白酶（MMPs）的内肽酶降解，其表达和功能受到严格调控，以维持细胞外基质降解和合成的稳态。基质金属蛋白酶也参与纤维化调节信号，例如，MMP9缺失导致老年小鼠纤维化信号减弱和左心室纤维化减弱。
基质细胞蛋白是细胞外基质的非结构蛋白，在调节伤口愈合和组织修复中起主要作用。通常，其与结构细胞外基质蛋白结合并通过激活细胞表面受体发挥作用。在心肌梗死后愈合反应中既定功能的中枢基质细胞蛋白包括血小板反应蛋白（TSP）、肌腱蛋白、骨膜蛋白和骨桥蛋白等。
TSP是由五种应激诱导的分泌糖蛋白组成的家族，是组织修复的基础。TSP-1和TSP-4基因的表达在心肌梗死后重构的早期和晚期均上调，与超声心动图参数和利钠钛基因表达相关，从而反映重构的程度。
02了解心肌梗死后的修复过程分期，不断改善心肌梗死后组织的修复过程
1、分期
心肌梗死后的修复过程主要分为三个阶段，即炎症期、修复期和增殖期。炎症期是心肌梗死发展到修复期和增殖期的必要时期。心肌缺血会迅速激活由坏死细胞驱动的急性炎症反应。随着病程发展，炎症反应将诱导心肌组织胶原沉淀、促进瘢痕形成。
过度延长或不充分抑制炎症期会导致心肌损伤和不良愈合，形成不良瘢痕，造成收缩功能障碍，从而促进梗死区域的扩张，造成不良重塑。因此，免疫细胞之间或免疫细胞与心肌细胞或免疫细胞与成纤维细胞的通讯，可有效调节心肌梗死后的免疫反应，改善心肌梗死后组织修复过程，维持心功能。心肌梗死后调节免疫反应已经成为一种有前景的治疗策略。
2、炎症反应
心肌梗死引起炎症反应在心肌修复和清除梗死区损伤和死亡细胞和细胞外基质碎片中起关键作用。中性粒细胞是第一批被招募到心肌组织的免疫细胞。这些免疫细胞诱导巨噬细胞浸润，并在心肌组织修复和存活中起关键作用。
在心肌梗死后炎症过程的早期阶段，M1型巨噬细胞分泌细胞因子，刺激炎症反应，降解和清除坏死或损伤的细胞。随后，炎症期慢慢转移到修复期，包括炎症消退、新生血管和瘢痕的产生。在修复期，心脏巨噬细胞分化为M2型，分泌IL-10和TGF-β等促纤维化和抗炎细胞因子，抑制炎症反应和诱导组织修复。
M2型巨噬细胞还可以分泌血管内皮生长因子和细胞外基质等。由此可知，免疫细胞在调控心肌梗死后组织修复中有重要作用，但是DCs是否可以调控心肌梗死后组织修复及具体机制尚需进一步阐明。
结语：肌成纤维细胞最突出的特征是具有迁移和收缩功能，它们具有丰富的内质网，合成和分泌大量细胞外基质蛋白。因此我们推测TSA可能通过调节心肌梗死区域DCs数量和功能介导成纤维细胞的胶原表达，参与心肌梗死后组织修复。